Kryteria EMA dopuszczające lek biopodobny do użytku w Europie są bardzo restrykcyjne – musi to być preparat o możliwie najbardziej zbliżonej jakości, bezpieczeństwie i skuteczności w stosunku do referencyjnego odpowiednika. Bardzo ważne są wyniki badań przedklinicznych porównujących preparat biopodobny z lekiem referencyjnym (oceniające cechy fizykochemiczne i biologiczne substancji czynnej), badań toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej na zwierzętach, jak również badań oceniających farmakokinetykę i farmakodynamikę produktu.
Niezwykle istotną kwestią jest również immunogenność u ludzi, a także zaplanowanie długofalowego planu nadzoru nad bezpieczeństwem takiego leczenia farmakologicznego. Na przestrzeni ostatnich kilkunastu lat wykazano skuteczność inhibitorów anty-TNF-α (czynnika martwicy nowotworów alfa) w uzyskaniu i podtrzymaniu remisji, zarówno klinicznej jak i endoskopowej u pacjentów z obiema postaciami nieswoistych chorób zapalnych jelit: chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
Do leków „oryginalnych” będących inhibitorami TNF-alfa należą: chimeryczne przeciwciało monoklonalne IgG1-infliksymab (Remicade – MSD) oraz humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 – adalimumab (Humira – Abbvie). W związku z wygaśnięciem w 2013 r. ochrony patentowej referencyjnego infliksymabu do leczenia pacjentów z IBD można było wprowadzić w Polsce leki biopodobne. Od 2019 r. w użyciu są również biopodobne odpowiedniki adalimumabu.
Ma to o tyle istotne znaczenie w praktyce klinicznej, że koszt leczenia biosymilarami jest znacznie niższy w porównaniu do leku referencyjnego, dzięki czemu większa liczba pacjentów ma szansę otrzymać terapię biologiczną. Tym bardziej, że aktualnie leki biologiczne podlegają refundacji w ramach programów lekowych NFZ jedynie u pacjentów z chorobą o najbardziej agresywnym przebiegu, a także u tych chorych, u których leki konwencjonalne (glikokortykosteroidy, tiopuryny, metotreksat) są nieskuteczne lub występują przeciwwskazania do ich stosowania albo istotne działania niepożądane podczas leczenia tymi preparatami.
Do leków biopodobnych dostępnych na terenie Polski należą: odpowiedniki infliksymabu – Zessly – Sandoz, Inflectra – Pfizer, Remsima – Egis, Flixabi – Biogen/Samsung oraz adalimumabu: Hyrimoz – Sandoz, Amgevita – Amgen, Imraldi – Biogen/Samsung. Pomimo różnicy w budowie cząsteczki, drogi podania i mechanizmu blokowania szlaku sygnałowego TNF-α, wszystkie powyższe leki mają cechy wspólne, do których należą: podobne efekty terapeutyczne, działania niepożądane, przeciwwskazania oraz środki ostrożności dotyczące ich stosowania.
W związku z pojawieniem się na rynku farmaceutycznym leku biopodobnego, w 2013 r. Grupa Ekspertów Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii po raz pierwszy wydała rekomendacje dotyczące biosymilarów (w tym czasie jedynie odpowiednik infliksymabu). Ustalony wówczas konsensus akceptował stosowanie biopodobnego infliksymabu u pacjentów z IBD uwzględniając jednakże jedno zastrzeżenie – niemożność automatycznej zamiany leków w trakcie terapii. Co oznaczało, że pacjent otrzymujący dotychczas referencyjny preparat infliksymabu nie może automatycznie zamienić go na biopodobny odpowiednik.
W praktyce klinicznej, z uwagi na niższy koszt zakupu przez szpital danego leku, w wielu ośrodkach gastroenterologicznych w Polsce doszło jednak do takiej sytuacji. Podobnie stało się też w Norwegii, co zapoczątkowało prowadzenie intensywnych badań klinicznych nad lekami biopodobnymi w IBD. Tym samym, po kilku latach stosowania leków biopodobnych pojawiły się pierwsze wyniki tych badań, pokazujące porównywalny profil skuteczności i bezpieczeństwa preparatów biopodobnych w stosunku do referencyjnego odpowiednika.
Ponadto, wyniki kolejnych badań dotyczących zamiany referencyjnego leku biologicznego na jego biopodobny odpowiednik dowiodły, iż nawet w trakcie terapii nie ma to wpływu na skuteczność leczenia i nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań. Jak dotąd nie ma natomiast danych dotyczących wielokrotnej zamiany leków biologicznych w populacji pacjentów z IBD. Jednak wstępne wyniki badań przeprowadzanych w reumatologii pokazują pozytywne wyniki, tzn. wielokrotna zamiana pomiędzy biosymilarami nie ma istotnego wpływu na skuteczność, bezpieczeństwo ani immunogenność.
W 2017 r. Grupa robocza ECCO wydała konsensus dotyczący leków biopodobnych. Na podstawie analizy wyników badań klinicznych dowodzących porównywalnej skuteczności, bezpieczeństwa oraz immunogenności biosymilarów do ich oryginalnych odpowiedników, dopuszcza on nie tylko stosowanie preparatów biopodobnych, ale także zamianę leku referencyjnego na biosymilar również w trakcie terapii. Jednocześnie, eksperci podkreślają, iż z uwagi na brak wyników badań dotyczących wielokrotnej zamiany między lekami oraz między różnymi lekami biopodobnymi, decyzja terapeutyczna odnośnie takiego postępowania należy do lekarza prowadzącego po rozważeniu wszystkich korzyści i ryzyka oraz akceptacji pacjenta po otrzymaniu pełnych informacji na ten temat.
Natomiast na początku 2019 r. został opublikowany polski interdyscyplinarny konsensus w sprawie terapii biologicznych, referencyjnych i biopodobnych uwzględniający również gastroenterologię. Polska Grupa Ekspertów ds. Bezpieczeństwa Stosowania Terapii Biologicznych stwierdziła, że:
- zarejestrowane leki biopodobne mogą być stosowane w tym samym zakresie co oryginalne odpowiedniki w odniesieniu do: wskazań, przeciwwskazań, monoterapii oraz leczenia skojarzonego
- aktualnie dostępne wyniki badań potwierdzają, iż pojedyncza zamiana między lekiem oryginalnym a biopodobnym jest bezpieczna i nie wpływa na skuteczność leczenia – co jest istotną różnicą w stosunku do pierwszych rekomendacji gastroenterologicznych z 2013 r.
Jednakże, podobnie jak w konsensusie ECCO, według ekspertów polskich aktualnie dostępne wyniki badań są niewystarczające dla rekomendacji wielokrotnych zamian między lekiem oryginalnym a biopodobnym, choć może być ona dopuszczalna w przyszłości.
Na przestrzeni lat, w wyniku coraz większego doświadczenia z lekami biopodobnymi zmieniło się także podejście gastroenterologów w Europie do leków biopodobnych. W 2016 r. opublikowano wyniki badania ankietowego wykonanego dwukrotnie wśród uczestników konferencji ECCO. W pierwszej ankiecie, przeprowadzonej w 2013 roku, 43,1 proc. lekarzy twierdziło, iż leki biopodobne działają inaczej niż preparat referencyjny, podczas gdy po 2 latach było to już tylko około 16 proc. Ponadto, w roku 2013 tylko 5 proc. ankietowanych było przekonanych do bezpieczeństwa biosymilarów, podczas gdy po 2 latach było to już prawie 30 proc. ankietowanych.
Podsumowując: aktualnie zarówno Polskie Towarzystwa Gastroenetrologii jak i ECCO akceptują stosowanie leków biopodobnych, a także zamianę preparatu referencyjnego na jego biopodobny odpowiednik także w trakcie terapii. Dodatkowych badań w grupie IBD wymaga natomiast kwestia wielokrotnej zamiany referencyjnego leku biologicznego na biopodobny oraz zamiana pomiędzy różnymi lekami biopodobnymi w trakcie leczenia.
(prof. dr hab. Jarosław Kierkuś)
(tekst opublikowany w raporcie „Dostęp do leczenia biologicznego w Polsce”)
