W leczeniu chorych z rakiem dróg żółciowych brakuje diagnostyki molekularnej i nowoczesnych terapii, wymienianych w zaleceniach jako standard postępowania. To jeden z nielicznych nowotworów, w których nie nadrobiliśmy jeszcze zaległości. Jak ważny to temat, pokazała tegoroczna lista TOP TEN ONKO, czyli leków stosowanych w leczeniu nowotworów litych, które najbardziej zasługują na refundację. Immunoterapia dla chorych na nowotwory dróg żółciowych znalazła się na drugiej pozycji najpilniejszych potrzeb – mówi dr Leszek Kraj z Kliniki Onkologii Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
– Rak dróg żółciowych jest stosunkowo rzadkim nowotworem. Można też śmiało powiedzieć, że zapomnianym. Co może być tego przyczyną?
– Rzeczywiście jest to nowotwór należący do rzadkich, ale jak popatrzymy na liczbę chorych, to nie jest ich tak mało, bo odnotowujemy bez mała 2 tys. nowych zachorowań rocznie. Warto przy tym widzieć, że rak dróg żółciowych to de facto grupa chorób, takich jak rak pęcherzyka żółciowego, rak dróg żółciowych wewnątrz- i zewnątrzwątrobowy czy rak brodawki Vatera. W każdym z tych podtypów raka dróg żółciowych przybywa każdego roku po kilkuset chorych.
Jest to nowotwór zapomniany, bo o ile w onkologii w ostatnich latach sporo się wydarzyło, jeśli chodzi o możliwości leczenia systemowego, to w przypadku raka dróg żółciowych przez dekady nie widzieliśmy dużego postępu. Dopiero ostatnie 2-3 lata to zmieniły – poznaliśmy lepiej biologię tych nowotworów, dowiedzieliśmy się, że dołączenie immunoterapii do chemioterapii daje wymierne efekty. Wiemy, że te nowotwory różnią się między sobą nie tylko ze względu na lokalizację, ale też pod względem molekularnym, co także u niektórych chorych pomaga w wyborze leczenia systemowego.
Nowotwory dróg żółciowych są bardzo trudne, nie tylko ze względu na rokowanie, ale także skomplikowany proces diagnostyczny czy niespecyficzne objawy.
– Jak się diagnozuje raka dróg żółciowych?
– Nie jest to proste. Problem jest taki, że ten nowotwór bardzo często powstaje wokół dróg żółciowych, jakby je oplatając, nie tworzy guza. Często na początku wręcz go nie widzimy nawet w badaniu tomografii komputerowej. Stwierdzamy tylko jakiś problem z odpływem żółci, ucisk na drogi żółciowe. Jeśli już widać guza w sposób ewidentny, to często mamy do czynienia z zaawansowaną chorobą.
– Czy potrzebna jest diagnostyka molekularna?
– Takie są zalecenia. Generalnie w onkologii, żeby rozpoznać jakikolwiek nowotwór, trzeba wykonać biopsję, czyli pobrać materiał histopatologiczny, co w tym nowotworze też bywa trudne. Zaczynamy od badań obrazowych – USG, tomografia komputerowa, optymalnie rezonans magnetyczny – potem, jeśli znajdujemy jakąś nieprawidłowość, staramy się dotrzeć do niej najczęściej albo poprzez biopsję od zewnątrz, albo od strony dróg żółciowych. Nazywa się to endoskopową cholangiopankreatografią wsteczną (ECPW). Takie badanie jest dostępne tylko w dużych ośrodkach.
Gdy już mamy materiał diagnostyczny i postawione rozpoznanie, u niektórych pacjentów chcielibyśmy dodatkowo poznać profil molekularny raka, co dałoby szanse niektórym pacjentom na dobór tzw. terapii celowanych. Zgodnie z zaleceniami powinniśmy takie badania wykonywać po niepowodzeniu klasycznej chemioterapii jeśli planujemy kolejne linie leczenia. Niestety w Polsce nie mamy takiej możliwości. W wielu innych nowotworach diagnostyka molekularna jest dziś standardem. W nowotworach dróg żółciowych nie mamy możliwości wykonania tych badań, ponieważ nasz płatnik nie płaci za nie.
– Najlepszą opcję terapeutyczną stanowi radykalny zabieg chirurgiczny, a potem leczenie uzupełniające. Na czym taka operacja polega? Kto może być leczony chirurgicznie?
– W większości chorób nowotworowych, jeśli tylko można, najlepszym sposobem jest fizyczne usunięcie nowotworu, czyli zabieg chirurgiczny. W przypadku nowotworów dróg żółciowych w momencie rozpoznania tylko u ok. 20-30 proc. pacjentów możliwe jest wykonanie radykalnej resekcji, czyli wycięcia nowotworu. Do tego inne są kryteria resekcyjności w przypadku raka pęcherzyka żółciowego, inne w raku wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, jeszcze inne w raku zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. W rakach wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych jesteśmy w stanie usunąć nawet duże guzy. Usuwa się wtedy część wątroby z guzem. Ale drogi żółciowe – to także fragment pozawątrobowy i w takich przypadkach stajemy przed ogromnym technicznym wyzwaniem. Mianowicie w zewnątrzwątrobowym raku dróg żółciowych nawet niewielki guz o średnicy 1 cm najczęściej już jest nieresekcyjny. Usuwając go zrobilibyśmy „dziurę” w drogach żółciowych, wycięlibyśmy kawałek dróg żółciowych, a niestety nie mamy możliwości ich zespolenia.
Jeśli zabieg resekcji dochodzi do skutku, po nim najczęściej stosujemy pooperacyjną chemioterapię, ponieważ nawet po usunięciu raka ryzyko nawrotu jest duże. Niemal u 60 proc. pacjentów choroba da o sobie znać w przyszłości. Uzupełniającą chemioterapią próbujemy zmniejszyć to ryzyko. Ale – jak wspomniałem – zabieg operacyjny dotyczy najwyżej 30 proc. chorych. U znacznej części pacjentów już w momencie rozpoznania będziemy mieli do czynienia z przerzutami odległymi albo do wątroby, albo do innych narządów. Wtedy niemożliwe jest leczenie resekcyjne, pozostaje leczenie systemowe, jak w każdym zaawansowanym nowotworze.
– Jakie są możliwości leczenia systemowego?
– Jeśli choroba jest zaawansowana, ale miejscowo, mamy do dyspozycji chemioradioterapię. U pozostałych pacjentów, czyli de facto większości, podstawę leczenia stanowi klasyczna chemioterapia. Tak jak wspomniałem, niedawno pojawiła się nowość, która daje promyk nadziei naszym pacjentom, czyli dołączenie immunoterapii do chemioterapii. Immunoterapia zrewolucjonizowała onkologię w bardzo wielu obszarach terapeutycznych – czerniaku, raku nerki, raku płuca. Dzięki jej zastosowaniu leczymy zupełnie inaczej niż kilka lat temu. W przypadku raka dróg żółciowych immunoterapia też okazała się skuteczna, ale nie jako samodzielna forma leczenia, ale jako dodatek do chemioterapii.
– Mówimy tutaj o durwalumabie i pembrolizumabie?
– Tak. To są dwa leki, które poddano badaniom w zakresie nowotworów dróg żółciowych. Wykazano w nich, że dołączenie immunoterapii do chemioterapii poprawia efekty tej drugiej. Rak dróg żółciowych nadal jest chorobą nieuleczalną, ale ta podwójna terapia poprawia rokowanie chorych, wydłuża mediany przeżycia. Część pacjentów reaguje na takie leczenie wręcz w sposób spektakularny. Problem z immunoterapią polega na sporych kosztach i dlatego też wciąż czekamy na dostęp do niej, bo na razie nie jest w Polsce refundowana we wskazaniu “nowotwory dróg żółciowych”.
Nie znamy, niestety, czynników predykcyjnych, czyli u kogo ta terapia ma większe, a u kogo mniejsze szanse na zadziałanie. Po prostu musimy spróbować i poczekać na efekty. Zalecenia mówią, że jeśli nie ma przeciwwskazań, to każdy pacjent z zaawansowanym nowotworem dróg żółciowych, u którego nie można wykonać resekcji, powinien otrzymać immunochemioterapię już w I linii leczenia. Nie ukrywam, że tej możliwości najbardziej nam dziś brakuje w Polsce. Jeśli chodzi o kolejne linie leczenia, chcielibyśmy mieć do dyspozycji badania molekularne, żeby móc szukać rozwiązań personalizowanych. To są stosunkowo rzadkie sytuacje, bo tylko u ok. 30 proc. pacjentów z nowotworem rak żółciowych znajdziemy coś, na co moglibyśmy poszukać leczenia celowanego. Ale znowu tego nie robimy, bo nie wykonujemy badań molekularnych.
– Co pokazują badania kliniczne?
– Tak jak powiedziałem, immunoterapia dołączona do chemioterapii poprawia wyniki leczenia, wydłuża mediany przeżycia. Bardzo nie lubię posługiwać się medianami przeżycia, bo ktoś może zarzucić, że niektóre leki przedłużają życie zaledwie o kilka miesięcy. To nieprawda. Jeżeli w badaniu rejestracyjnym mediany zostały wydłużone o kilka miesięcy, to znaczy, że niektórzy pacjenci mogli w ogóle nie odnieść korzyści z terapii, ale inni skorzystali w taki sposób, że wydłużono im życie o wiele miesięcy, a nawet lat. W przypadku immunoterapii nie wiemy, jak konkretny pacjent zareaguje na nią. Mediany – to statystyka. Wiemy natomiast z badań, że immunoterapia jest skuteczna versus niestosowanie jej, a także ewidentnie poprawia rokowanie. Immunoterapia została zarejestrowana we wskazaniu nowotworów dróg żółciowych, znalazła się w miedzynarodowych wytycznych postępowania. Jest to po prostu leczenie zgodne z aktualną wiedzą medyczną i powinniśmy mieć możliwość zastosowania go u naszych pacjentów.
– Czy jeśli leki stosowane w immunoterapii są zarejestrowane, to nie można ich zamówić dla poszczególnych chorych w ramach, na przykład, procedury Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych?
– Rzeczywiście pacjenci pytają o taką opcję. Jednak obecnie toczy się proces refundacyjny i w związku z tym z formalnego punktu widzenia nie ma takiej możliwości. Co więcej, jeśli ten proces zakończy się negatywną opinią, to też droga do RDTL zostanie zamknięta na stałe. A pacjenci podejmują ten temat, mówią: „Jeśli immunoterapia jest w wytycznych postępowania, dlaczego nie występujecie o RDTL dla mnie?”. My w tej sytuacji mamy ręce związane procedurami. Jak wspomniałem, proces refundacyjny się toczy. Głęboko wierzę, że niebawem zakończy się pozytywnie dla chorych na nowotwory dróg żółciowych, dla których w Polsce nie mamy żadnego programu lekowego czy nowoczesnej diagnostyki molekularnej.
– Z tego co Pan powiedział, wyłania się bardzo dramatyczny obraz sytuacji chorych na nowotwory dróg żółciowych. To dla nich musi być bardzo trudna i przykra sytuacja.
– Tak jest. Po pierwsze, ścieżka pacjenta jest bardzo skomplikowana. Proces diagnostyczny jest trudny i długi, a potem pacjenci się dowiadują o chorobie i jeszcze, że nasze możliwości pomocy są ograniczone. Jak wspomniałem, nie mamy dla chorych na raka dróg żółciowych żadnego programu lekowego, nie mamy dostępu do badań molekularnych, nowoczesnego leczenia. Pacjenci widzą, co dzieje się w innych obszarach onkologii, pytają nas: „Dlaczego nie my, dlaczego u mnie tego nie można zastosować?”.
Immunoterapia w nowotworach dróg żółciowych – to stosunkowo nowe leczenie, a więc drogie. Doskonale rozumiem, że dla płatnika decyzje refundacyjne zawsze są trudne, ale mnie z kolei bardzo trudno jest wytłumaczyć pacjentom, dlaczego chorzy na inne nowotwory mają dostęp do immunoterapii, a oni nie. Jak ważny dla nas onkologów jest to temat, pokazała tegoroczna lista TOP TEN ONKO, czyli leków stosowanych w leczeniu nowotworów litych, które póki co nie zostały objęte refundacją, a najbardziej na to zasługują. Immunoterapia dla chorych na nowotwory dróg żółciowych znalazła się na drugiej pozycji najpilniejszych potrzeb. Pod czym ja się podpisuję obiema rękami, ponieważ na co dzień zajmuję się tymi pacjentami i widzę niezaspokojoną potrzebę dostępu do nowoczesnych form terapii i diagnostyki. Nadal pozostaję optymistą i wierzę, że i w tym zakresie nastąpi przełom. Nie wyobrażam sobie, żebyśmy jeszcze długo pozostawali w takim oddaleniu od wytycznych i zaleceń, jak to ma miejsce obecnie.
(rozmawiała Iwona Kazimierska)
