Jestem do bólu przeciwna fragmentarycznym badaniom genetycznym. Sprawiają one, że duży odsetek chorych otrzymuje fałszywie ujemne wynik – mówi prof. dr hab. n. med. Maria Sąsiadek, specjalistka genetyki klinicznej, laboratoryjnej genetyki medycznej oraz diagnostyki laboratoryjnej, kierownik Katedry Genetyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.
– Jaki jest cel badań genetycznych w onkologii?
Prof. Maria Sąsiadek – Tych celów jest co najmniej kilka. Zacznijmy od tego, że badania genetyczne w onkologii wspierają rozpoznanie histopatologiczne. Materiał do badania pobiera się z komórek nowotworu. Wynik pozwala uszczegółowić rozpoznanie, uściślić kategoryzację nowotworów. Jest to bardzo ważne, bo nowotwory tak samo zlokalizowane, histopatologicznie wyglądające identycznie, składają się z szeregu podtypów molekularnych. Każdy podtyp molekularny ma trochę inną biologię, w związku z czym inaczej reaguje na zastosowane leczenie. Wydaje się, że to jest jedna z przyczyn tego, że konkretna terapia u jednego chorego zadziała, a u drugiego nie. Klasyfikacja molekularna przybliża nas do precyzyjnego zdefiniowania biologii nowotworu, która pozwala na zastosowanie celowanej terapii, inaczej personalizowanej. Wielu pacjentów onkologicznych jest skutecznie leczonych właśnie dzięki temu, że potrafimy znaleźć zmianę genetyczną, która stanowi bezpośredni cel terapii.
Badania komórek guza pozwalają też na prognozowanie rokowania chorego. Z dużą dozą prawdopodobieństwa możemy stwierdzić, czy ryzyko przerzutów jest duże, jak długi będzie czas wolny od progresji choroby. Wykazują to tzw. testy prognostyczne (przepowiadające). Szczególnym rodzajem badań genetycznych są badania pozwalające określić, czy dany nowotwór jest nowotworem przypadkowym/sporadycznym, czy też rozwija się w konsekwencji odziedziczonej mutacji. Jeśli zachodzi ta druga sytuacja, mówimy o dziedzicznym zespole predyspozycji do nowotworów i chory ma zwiększone ryzyko zachorowania na nie. Istnieje też ryzyko, że przekaże te skłonności potomstwu, a także że któreś z rodziców, rodzeństwa jest nosicielem mutacji. A więc badania genetyczne dają możliwość identyfikacji członków rodziny mających zwiększone ryzyko choroby onkologicznej. Tym osobom możemy zaproponować postępowanie profilaktyczne. Podsumowując, badania genetyczne w onkologii mają zarówno zastosowanie do identyfikacji osób obciążonych zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka, jak też pozwalają na bardzo szczegółowe zdefiniowanie nowotworu sporadycznego, przypadkowego.
– Często zamiennie używa się określeń badania genetyczne i badania molekularne. Czy można między nimi postawić znak równości?
– Badania molekularne są szersze. Ale co do zasady, myślę, że możemy postawić znak równości.
– Nie każdy nowotwór jest uwarunkowany genetycznie, a wręcz taka sytuacja dotyczy niewielkiego odsetka. Czy chorzy, którzy nie mają takich uwarunkowań, powinni być poddawani diagnostyce genetycznej?
– Komórki guza badamy niezależnie od tego, czy jest to nowotwór rozwijający się na podłożu dziedziczności, czy jest to nowotwór, który się rozwinął sporadycznie. Robimy to, ponieważ jak już powiedziałam, dzięki temu możemy poznać charakterystykę guza i znaleźć potencjalne cele terapeutyczne.
– Chory onkologiczny ma co najmniej dwa genomy: swój własny i nowotworu. Dlatego wykonywane są badania genetyczne z krwi i tkanki guza. Co decyduje o wyborze jednej albo drugiej metody? A może z założenia powinny być wykonywane oba badania?
– To zależy, jakiej informacji poszukujemy. Jeśli szukamy obciążenia genetycznego (dziedzicznej zmiany), badamy zdrowe tkanki pacjenta, a więc izolujemy DNA najczęściej z limfocytów krwi obwodowej lub ze śluzówki. Jeśli natomiast chcemy poznać genom guza (albo postawić rozpoznanie molekularne, albo w celu zidentyfikowania w guzie mutacji, wobec których możemy zastosować leczenie celowane), to musimy badać komórki nowotworu. Badania w kierunku obciążenia genetycznego z reguły prowadzimy, gdy wiemy, że dany nowotwór może rozwijać się na podłożu dziedzicznym – jeśli mamy jakieś wskazówki albo w rodowodzie, albo w przebiegu choroby. Przykładowo, w przypadku raka jelita grubego, który się rozwija bez polipowatości, musimy dokładnie wypytać pacjenta o rodowód, historię występowania choroby nowotworowej w rodzinie. Na tej podstawie możemy stawiać podejrzenie, że jest to postać dziedziczna i wtedy należy przeprowadzić badania w kierunku zmian dziedzicznych. Z kolei w przypadku raka jajnika wiemy, że mniej więcej 13 proc. z nich rozwija się z powodu obciążenia dziedzicznego. W związku z tym każda pacjentka z tym nowotworem, niezależnie od historii rodzinnej występowania nowotworów, powinna być zbadana pod kątem obciążenia zespołem dziedzicznym.
– Czy można powiedzieć, że po którymś z rodziców bardziej się dziedziczy skłonność do raka?
– Nie. Jak na razie nie znamy żadnego genu determinującego zespół zwiększonego ryzyka zachorowania na chorobę nowotworową powiązanego z chromosomem X, bo tylko wtedy zwiększone ryzyko mogłoby dotyczyć mężczyzn. Co ciekawe, gdy analizujemy rodowód pacjentki z rakiem piersi albo rakiem jajnika, to musimy ją zapytać o te nowotwory u kobiet z rodziny ojca. To dlatego, że zdarza się, że mężczyzna, przenosi mutacje np. od swojej matki na swoje dzieci.
– Czy jeden nowotwór jest spowodowany mutacją jednego genu czy wielu?
– Nowotwory rozwijające się na podłożu zmiany dziedzicznej nie są związane z jedną mutacją. Zarówno wiele genów może zwiększać ryzyko zachorowania na dany nowotwór, jak i wiele wariantów patogennych tego samego genu może być przyczyną takiego obciążenia. Na przykład zwiększone ryzyko raka piersi może być spowodowane oprócz mutacji w genach BRCA1/BRCA2 mutacjami np. w genie TP53. I dlatego, jeżeli mamy pacjentkę, u której podejrzewamy dziedziczne obciążenie zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi lub/i jajnika, to nawet po sekwencjonowaniu genów BRCA1/BRCA2 – jeżeli nie znajdujemy przyczyny dziedzicznej – sugerujemy wykonanie sekwencjonowania całego panelu genów, które mogą przyczyniać się do zwiększonego ryzyka raka piersi. Należy przy tym pamiętać, że w każdym genie może się pojawić wiele mutacji. Przykładowo, w genie BRCA1 znanych jest ok. 1200. Część z nich jest patogenna, część niepatogenna, część o nieznanej patogenności. Tak więc badanie pojedynczych mutacji ma bardzo ograniczony zakres diagnostyczny.
– Raki piersi, jajnika, jelita grubego, prostaty, płuca. W tych nowotworach najczęściej wykonuje się badania genetyczne. Które z tych nowotworów łączą te same mutacje?
– To jest bardzo ciekawe pytanie. Musimy zacząć od precyzyjnego określenia celu badań – czego szukamy. Przykładowo rak płuca nie jest nowotworem dziedzicznym. Tak więc w tym przypadku badamy komórki nowotworu po to, żeby zidentyfikować zmiany genetyczne, wobec których możemy zastosować leczenie celowane. Jeżeli chodzi o raka piersi, raka jajnika, raka prostaty, interesuje nas nie tylko, co się dzieje w komórkach nowotworu, ale również, czy nie rozwijają się na podłożu dziedziczności. Badanie w kierunku dziedzicznego obciążenia wykonujemy w tych nowotworach, o których wiemy, że mogą się rozwijać na podłożu dziedziczności. Jest szereg cech rodowodowo-kliniczno-histopatologicznych, które takie podejrzenie w nas mogą budzić lub w nim utwierdzać. Ale tak jak powiedziałam na początku, komórki nowotworu badamy również w dziedzicznych rakach. Po to, żeby zobaczyć, co się dzieje bezpośrednio w guzie i zastosować terapię celowaną na konkretny typ zmiany molekularnej.
Pani pytanie jest też bardzo ciekawe , ponieważ jest kilka głównych szlaków molekularnych odpowiedzialnych za transformację nowotworową. Z tego względu obecnie coraz częściej leczenie jest ustawiane nie tak jak kiedyś w oparciu o narządową lokalizację nowotworu, ale o zmiany molekularne w jego komórkach. Dla wielu nowotworów, mimo różnej lokalizacji, możemy zastosować podobne leczenie, które będzie uderzało w ten sam typ zmian.
– Na czym polega sekwencjonowanie genów?
– Sekwencjonowanie genów to metoda diagnostyki genetycznej polegająca na badaniu genomu komórki nowotworowej albo pacjenta „literka po literce”, by zidentyfikować wszystkie ewentualne zmiany, które w nim się pojawiły.
– Często podkreśla Pani, że jest przeciwna poszukiwaniu mutacji tylko wybranych genów. Dlaczego takie postępowanie nie jest właściwe?
– Żeby to wyjaśnić, ponownie przywołam przykład raka piersi. Jeżeli weźmiemy pod uwagę pacjentki z dziedzicznym obciążeniem zachorowania na raka piersi i jajnika, to 35-40 proc. z nich ma mutację w genie BRCA1, 30-35 proc. w BRCA2, a pozostałe w którymś z 16 innych genów. Gdy zaproponujemy takiej chorej sprawdzenie tylko 3-5 mutacji w genie BRCA1, które występują najczęściej w populacji polskiej, to badamy najwyżej połowę mutacji występujących w tym genie. Trzeba przy tym pamiętać, że wszystkie one stanowią 35-40 proc. mutacji związanych z dziedzicznym obciążeniem zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi. A więc za pomocą wybiórczego badania możemy zidentyfikować zaledwie ok. 20 proc. pacjentek z tym obciążeniem. Jeżeli jeszcze takiemu badaniu nie towarzyszy poradnictwo genetyczne, to większość kobiet, które otrzymają informację, że nie mają żadnej ze sprawdzonych 3-5 mutacji, czuje się wolna od zagrożenia nowotworem. Tymczasem mutacja może być albo w pozostałych procentach zmian w BRCA1, albo w BRCA2, albo w pozostałych 16 genach. Czyli tak naprawdę 80 proc. przyczyn dziedzicznej predyspozycji do raka piersi nie zbadaliśmy!
W Polsce diagnostykę genetyczną w kierunku zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi zaczynamy od tych kilku wybranych mutacji BRCA1. Bada się również mutację CHEK2, do której mam ogromny dystans i nie jestem do niej w pełni przekonana. Polska jest jedynym krajem, w którym te mutacje są badane w kierunku wysokiego obciążenia. Co do zasady gen CHEK2 generuje średnie ryzyko zachorowania na raka piersi. Sprawdzamy też obecność dwóch mutacji PALB2. W sumie u pacjentki podejrzewanej o obciążenie standardowo sprawdza się 10 mutacji, których poszukiwanie Ministerstwo Zdrowia zaakceptowało kilka lat temu. Pozwala nam to na zidentyfikowanie zaledwie ok. 20 proc. chorych ze wszystkich, które są obciążone dziedzicznie. Jeśli pacjentka trafia do lekarza genetyka, to on mówi: pani rodowód czy też historia choroby tak wysoce sugerują, że to obciążenie u pani istnieje i choć wykluczyliśmy najczęstsze mutacje, to teraz musimy wykonać pełny panel badań.
Dlatego jestem do bólu przeciwna fragmentarycznym badaniom. Sprawiają one, że duży odsetek kobiet otrzymuje fałszywie ujemny wynik. Podkreślę. Możemy zacząć od wąskiego panelu badań, bo pozwala on szybko i tanio zidentyfikować część mutacji, niewielki ich odsetek. Potem należy rozszerzyć diagnostykę, włączyć sekwencjonowanie genów BRCA1/BRCA2 i to jest finansowane przez NFZ. Jeżeli w wyniku sekwencjonowania nie znajdziemy mutacji, powinien być wykonany szeroki panel badań. To wszystko powinno być zapewnione chorym w ośrodkach referencyjnych.
– W ostatnich kilkunastu latach wiele państw europejskich wprowadziło regulacje prawne odnośnie wykonywania badań genetycznych. A jak to wygląda w Polsce?
W Polsce nie ma żadnego nadzoru nad laboratoriami wykonującymi diagnostykę genetyczną. Ustawa o testach genetycznych, tworzona jeszcze w czasach, kiedy byłam konsultantką krajową w dziedzinie genetyki, do dziś nie została wprowadzona. W związku z tym w Polsce nie ma żadnego nadzoru nad badaniami genetycznymi i w związku z tym dzieją się rzeczy straszne. Niedawno prosiłam o interwencję obecną konsultantkę krajową, ponieważ jedno z laboratoriów wykonuje test skrócony, w którym w genie BRCA2 badana jest zmiana nie patogenna, tylko taka, która nie niesie ze sobą konsekwencji klinicznych. Jedna z pacjentek, u której taką niepatogenną zmianę zidentyfikowano, zgłosiła się do mnie. Na szczęście nie zdecydowała się na usunięcie zdrowych narządów. Mam nadzieję, że to laboratorium poniesie odpowiedzialność w postaci zablokowania jego działalności. Pacjentki, które otrzymują z laboratorium wynik opisany jako nieprawidłowy, trafiają z nim do ginekologa, onkologa, którzy nie muszą się znać na genetyce, a informacja o mutacji otwiera im drogę do radykalnej interwencji. Co więcej, laboratorium, o którym mówię, nawet nie ma w nazwie laboratorium genetyczne. Jak poinformowałam o tym konsultanta wojewódzkiego, rozłożył bezradnie ręce, bo nie ma możliwości wejścia do tego laboratorium i interwencji.
– Dziękuję za rozmowę.
