Komisja Europejska zarejestrowała mavacamten do leczenia objawowej kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu lewej komory u dorosłych. To pierwszy inhibitor miozyny sercowej działający na pierwotną patofizjologię HCM.
„Dzisiejsza zgoda to ważne wydarzenie dla pacjentów w Europie, którzy zyskują w mavacamtenie nową opcję terapeutyczną: pierwszy w swojej klasie inhibitor miozyny sercowej leczący pierwotną patofizjologię objawowej HCM z zawężeniem drogi odpływu. Jesteśmy dumni, że możemy zaoferować ten innowacyjny lek szerszej grupie pacjentów z różnych krajów świata, potwierdzając zarazem nasze zaangażowanie w misję poprawy jakości życia pacjentów w skali globalnej dzięki nauce” – powiedział dr Samit Hirawat, dyrektor ds. medycznych w Bristol Myers Squibb – producencie leku.
Objawowa kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem jest często dziedziczną, przewlekłą, ograniczającą sprawność i postępującą chorobą, której objawy obejmują duszności, zawroty głowy i zmęczenie, jak również poważne i pogarszające życie pacjentów powikłania, w tym niewydolność serca, arytmie, udar, a w rzadkich przypadkach (ok. 1 proc.) nagłą śmierć sercową. „Kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu wywiera negatywny wpływ na wielu pacjentów z powodu objawów mogących spowodować znaczne pogorszenie jakości życia. Korzystne wyniki obu badań klinicznych 3 fazy oznaczają, że potwierdzono skuteczność mavacamtenu w zakresie wszystkich pierwszo i drugorzędowych punktów końcowych, wykazując poprawę w zakresie wydolności wysiłkowej i obciążenia objawami. Jako główny badacz w badaniu EXPLORER-HCM pragnę wyrazić wdzięczność pacjentom, którzy przyczynili się do tej rejestracji i cieszę się, że mavacamten będzie dostępny dla pacjentów w UE, którzy od dawna czekają na nową opcję terapeutyczną w leczeniu tej przewlekłej choroby” – prof. Iacopo Olivotto, z Uniwersytu Florenckiego, Ordynator Oddziału Kardiologii Szpitala Dziecięcego Meyera we Florencji.
O badaniu EXPLORER-HCM
Badanie 3. fazy EXPLORER-HCM (NCT03470545) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z grupą kontrolną przyjmującą placebo badaniem, do którego włączono 251 dorosłych pacjentów z objawową (klasy II lub III według NYHA) kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu lewej komory. Wszyscy uczestnicy badania mieli mierzalną frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥55% i co najmniej jeden szczytowy gradient w LVOT ≥50 mmHg (w spoczynku lub po próbie prowokacyjnej w momencie rozpoznania); ponadto w badaniach przesiewowych wymagany był wyjściowy gradient w LVOT po próbie Valsalvy ≥30 mmHg. Dziewięćdziesiąt dwa procent pacjentów stosowało dodatkową terapię lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego. Wyjściowo około 73% zrandomizowanych pacjentów zaliczono do klasy II według NYHA, a 27% do klasy III według NYHA. Średnia LVEF wynosiła 74%, a średni gradient drogi odpływu lewej komory po próbie Valsalvy 73 mmHg. Średni wyjściowy wynik Clinical Summary Score (CSS) w kwestionariuszu Kansas City Cardiomyopathy Questionaire-23 wynosił 71.
Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił złożony funkcjonalny punkt końcowy oceniany po 30 tygodniach, zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali poprawę ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi żylnej (pVO2) o ≥1,5 ml/kg/min w połączeniu z poprawą w skali NYHA o co najmniej 1 lub poprawę pVO2 o ≥3,0 ml/kg/min w połączeniu z brakiem pogorszenia klasy według NYHA. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wpływ na powysiłkowy gradient w LVOT, pVO2, klasę wg NYHA i wynik w kwestionariuszu Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire oraz kwestionariuszu Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire w 30. tygodniu.
Badanie spełniło wszystkie pierwszo- i drugorzędowe punkty końcowe na poziomie istotności statystycznej.
W 30. tygodniu 37% (n=45/123) pacjentów przyjmujących mavacamten spełniło złożony pierwszorzędowy punkt końcowy, zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali poprawę ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi żylnej (pVO2) o ≥1,5 ml/kg/min w połączeniu z poprawą w skali NYHA o co najmniej 1 lub poprawę pVO2 o ≥3,0 ml/kg/min w połączeniu z brakiem pogorszenia klasy według NYHA, wobec 17% (n=22/128) pacjentów przyjmujących placebo. Różnica wyniosła 19,4% (95% CI: 8,67, 30,13; p=0,0005).
U pacjentów przyjmujących mavacamten odnotowano większą poprawę w porównaniu z grupą placebo w zakresie wszystkich pobocznych punktów końcowych, w tym:
- Zmianie w stosunku do wartości wyjściowej szczytowego gradientu powysiłkowego w LVOT [-47 mmHg vs -10 mmHg; różnica -35 (95% CI: -43, -28; p<0,0001)]
- Zmianie w stosunku do wartości wyjściowej pVO2 [1,4 ml/kg/min vs -0,05 ml/kg/min; różnica 1,4 (95% CI: 0,6, 2; p<0,0006)]
- Liczbie (%) pacjentów z poprawą klasy według NYHA o ≥1 [80 (65%) vs 40 (31%); różnica 34% (95% CI; 22%, 45%; p<0,0001)]
- Zmianie w porównaniu z wynikiem wyjściowym w KCCQ-23 CSS [14 vs 4; różnica wynosząca 9 (95% CI: 5, 13); p<0,0001]
- Zmianie w stosunku do wartości wyjściowej wyniku w domenie SoB kwestionariusza HCMSQ [-2,8 vs -0,9; różnica wynosząca -1,8 (95% CI: -2,4, -1,2); p<0,0001]
Wynik KCCQ-23 CSS wylicza się z wyniku Total Symptoms Score (TSS) (całościowa ocena objawów)i Physical Limitations (PL) (ograniczenia fizyczne) kwestionariusza KCCQ-23. Wyniki CSS mieszczą sięw przedziale od 0 do 100; wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia.
O badaniu VALOR-HCM
Badanie VALOR-HCM (NCT04349072) było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniem 3 fazy z udziałem pacjentówz objawową HCM z zawężeniem drogi odpływu (klasy II-IV według NYHA) spełniających zawarte w wytycznych kryteria kwalifikacji do zabiegu redukcji przegrody międzykomorowej (SRT; gradient w LVOT ≥50 mmHg i klasa III-IV według NYHA lub klasa II z objawami wysiłkowymi w postaci omdlenia lub stanu bliskiego omdlenia) i skierowanych na zabieg inwazyjny lub będących przedmiotem trwającej oceny jako kandydaci do takiego zabiegu (w ciągu ostatnich 12 miesięcy). Do badania włączono 112 pacjentów (średni wiek 60 lat; 51% mężczyzn; 93% klasa według NYHA ≥III) zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej mavacamten i grupy placebo. Wyjściowo 95% pacjentów stosowało dodatkową terapię lekiem beta-adrenolitycznym, blokerem kanału wapniowego, dyzopiramidem lub skojarzeniem tych leków. Główny punkt końcowy był złożony i obejmował odsetek pacjentów decydujących się na zabieg SRT do Tygodnia 16 włącznie oraz pacjentów nadal spełniających kryteria dla SRT przewidzianew wytycznych (gradient w LVOT ≥ 50 mmHg i klasa III-IV według NYHA lub klasa II ze sprowokowanym przez wysiłek omdleniem lub stanem bliskim omdlenia) w Tygodniu 16. Najważniejsze poboczne punkty końcowe obejmowały zmianę od wartości wyjściowej powysiłkowego gradientu w LVOT, klasy wg. NYHA, wyniku w Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) oraz wyników oznaczeń biomarkeróww Tygodniu 16.
Badanie spełniło wszystkie pierwszo i drugorzędowepunkty końcowe na poziomie istotności statystycznej. Wyniki pokazały, że mavacamten istotnie zmniejszał wartość złożonego głównego punktu końcowego w postaci decyzji pacjenta o poddaniu się zabiegowi SRT do Tygodnia 16 włącznie oraz odsetka pacjentów nadal kwalifikujących się do zabiegu SRT (gradient w LVOT ≥ 50 mmHg i klasa III-IV według NYHA lub klasa II z omdleniem lub stanem bliskim omdlenia sprowokowanym przez wysiłek) w Tygodniu 16: 82% pacjentów nie kwalifikowało się do zabiegu SRT lub postanowiło nie poddawać się mu po 16 tygodniach leczenia. Zaledwie 10 (17,9%) pacjentów przyjmujących mavacamten wobec 43 (76,8%) pacjentów w grupie placebo zdecydowało się na zabieg SRT do Tygodnia 16 włącznie lub spełniało kryteria kwalifikacji do tego zabiegu w Tygodniu 16; różnica efektów leczenia (95% CI), 58,9% (44,0%, 73,9%); p<0,0001. Dane wykazały też, że mavacamten spełnił poboczne punkty końcowe (zmiana od wyniku wyjściowego do tygodnia 16) w porównaniu z grupą placebo, w postaci:
- Zmiany w stosunku do wartości wyjściowej szczytowego gradientu powysiłkowegow LVOT [-39,1 mmHg vs -1,8 mmHg; różnica -37,2 mmHg (95% CI: -48,1, -26,2), p<0,0001]
- Odsetka pacjentów z poprawą klasy według NYHA o co najmniej 1 klasę [62,5% vs 21,4%; różnica 41,1% (95% CI: 24,5%, 57,7%), p<0,0001]
- Zmiany w porównaniu z wynikiem wyjściowym w KCCQ-23 CSS [10,4 vs 1,8; różnica wynosząca 9,5 (95% CI: 4,9, 14); p<0,0001]
- Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej oznaczenia N-końcowego fragmentu mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP) [0,35 vs 1,13; różnica wynosząca 0.33 (95% CI: 0,27, 0,42), p<0,0001]
- Zmiana w stosunku do wyniku wyjściowego w stężeniu troponiny sercowej I [0,5 vs 1,03; różnica wynosząca 0,53 (95% CI: 0,41, 0,70), p<0,0001]
Mavacamten moduluje liczbę główek miozyny pozostających w stanie aktywnym (generowania mocy) i zmniejsza w ten sposób prawdopodobieństwo tworzenia mostków poprzecznych w fazie skurczowej i rozkurczowej. Powstawanie zbyt dużej liczby mostków miozyna-aktyna i dysregulacja stanu silnego rozluźnienia stanowią główne elementy mechanizmu HCM. Mavacamten powoduje przesunięcie populacji główek miozyny w kierunku energooszczędnego stanu silnego rozluźnienia. U chorych na HCM hamowanie miozyny przez mavacamten zmniejsza dynamiczne zawężenie LVOT i poprawia wartości ciśnień napełniania mięśnia sercowego.
O kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu lewej komory
Kardiomiopatia przerostowa (HCM) z zawężeniem w drodze odpływu lewej komory jest przewlekłą, postępującą chorobą, w której nadmierne skurcze mięśnia sercowego i zmniejszona zdolność lewej komory do wypełniania się krwią utrudniają krążenie krwi w pozostałych częściach ciała, co prowadzi do ograniczających sprawność objawów i zaburzeń pracy serca. HCM bywa dziedziczna i może wystąpićw każdym wieku. Choroba najczęściej rozpoznawana jest u pacjentów czterdziesto-i pięćdziesięciokilkuletnich, przy czym predyspozycje genetyczne występują nawet u 50% z nich.
W HCM z zawężeniem w drodze odpływu, która jest najczęstszą postacią HCM, droga odpływu lewej komory (LVOT), przez którą krew wypływa z serca, ulega zawężeniu w wyniku powiększenia się mięśnia sercowego. W związku z tym ta postać HCM wiąże się ze zwiększonym ryzykiem migotania przedsionków, udaru, niewydolności serca, a w rzadkich przypadkach także nagłej śmierci sercowej. Najczęstszą przyczyną HCM z zawężeniem w drodze odpływu są mutacje białek sarkomeru mięśnia sercowego. Szacuje się, że na HCM z zawężeniem w LVOT cierpi od 400 do 600 tys. osób na całym świecie, przy czym u wielu pacjentów choroba pozostaje nierozpoznana i/lub przebiega bezobjawowo.
