Prof. Sergiusz Markowicz: Trzecia dawka szczepionki przeciw COVID nie wcześniej niż pół roku po drugiej

Wirus SARS-CoV-2 ma szereg podobieństw do tkanek ustroju ludzkiego, w związku z tym reakcja przeciwko niemu może być reakcją obosieczną. Uderzając w tego wirusa, nierzadko uderzamy także we własne tkanki. Cała strategia szczepienia i wywoływania odpowiedzi układu odpornościowego musi uwzględniać fizjologię tego układu – mówi prof. Sergiusz Markowicz z Narodowego Instytutu Onkologii.

– Jaka jest optymalna strategia szczepień przeciwko COVID?

Prof. Sergiusz Markowicz – Szczepienie ma zasadniczo przygotować organizm na inwazję patogenu i umożliwić jego zniszczenie zapobiegając rozwinięciu się choroby. Jeżeli zatem szczepionką uprzedzająco wywołamy silną reakcję na antygeny czynnika chorobotwórczego, organizm może skutecznie zwalczyć zakażenie. Jednak w sytuacji, gdy wirus ma antygeny podobne do naszych antygenów, intensywne szczepienie wiąże się z ryzykiem powstania lub nasilenia się reakcji autoagresyjnych. I na tym właśnie polega problem z wirusem SARS-CoV-2. Nie szczepić się – oznacza, że z wysokim prawdopodobieństwem zachorujemy i jest ryzyko, że choroba będzie wyniszczająca, a często śmiertelna. Jeżeli się zaszczepimy, z wysokim prawdopodobieństwem unikniemy choroby i jej skutków. Jeśli jednak będziemy mieli pecha, po samym szczepieniu może dojść do wywołania reakcji autoagresyjnej w wyniku odpowiedzi układu odpornościowego na antygeny wirusa zawarte w szczepionce. Działania autoagresyjne układu odpornościowego w trakcie choroby COVID-19 są jednak wielokrotnie częstsze i silniejsze niż po szczepieniu. Odnotowano przypadki śmierci po szczepieniu przeciwko wirusowi SARS-CoV-2, ale to przypadki jednostkowe; mniej niż 2 przypadki na 100000 osób zaszczepionych w USA, czyli naprawdę niezwykle rzadko w porównaniu do proporcji zgonów wśród chorych na COVID-19.

– To jest stąpanie po cienkiej linie.

– Nie aż tak! Choć szczepienie przeciwko wirusowi SARS-CoV-2 obarczone jest ryzykiem działań niepożądanych, to ryzyko związane zachorowaniem na Covid-19 i jego skutkami zdecydowanie skłania do poddania się szczepieniu. Dyskusyjne mogą być strategie szczepienia. Jeśli spowodujemy za silną stymulację antygenową podając szczepionkę w zbyt dużej dawce lub w nieodpowiednim rytmie – to możemy wywołać oddziaływania autoagresyjne, ale też paradoksalnie możemy wywołać tolerancję na antygeny. Taki mechanizm wywołania tolerancji immunologicznej występuje np. w chorobie nowotworowej. Stała stymulacja układu odpornościowego przez nowotwór prowadzi do wyczerpania funkcjonalnego komórek układu odpornościowego na skutek włączenia mechanizmów regulacyjnych, które normalnie kontrolują nadmierną reakcję układu odpornościowego. U chorego na nowotwór komórki reaktywne na antygeny nowotworowe po przewlekłej ekspozycji na te antygeny zostają wyłączone sygnałami poprzez tak zwane punkty kontrolne i przestają reagować. Nowoczesne terapie, nagrodzone nagrodą Nobla, polegają na zablokowaniu tych punktów kontrolnych, tak aby przywrócić reaktywność układu odpornościowego na nowotwór.

Wirus SARS-CoV-2 ma szereg podobieństw do tkanek ustroju ludzkiego, w związku z tym reakcja przeciwko niemu jest potencjalnie reakcją obosieczną. Uderzając w wirusa, możemy wywołać atak układu odpornościowego także na własne tkanki. Cała strategia szczepienia i wywoływania odpowiedzi układu odpornościowego na ten wirus powinna uwzględniać fizjologię układu odpornościowego.

– Czy w związku z tym szczepionki przeciw SARS-CoV-2 są mniej bezpieczne od innych i czy pomysł na multiplikowanie dawek jest bezpieczny?

– Reakcje niepożądane występują również przy innych szczepionkach, ale w przypadku SARS-CoV-2 są rzeczywiście częstsze w porównaniu do innych szczepionek. Innym zagadnieniem jest rozłożenie i powtarzalność dawek szczepionki. Tylko niektóre szczepionki raz podane zapewniają odporność na bardzo długi czas. Na ogół dawki są powtarzane, bo forsowanie odpowiedzi podawaniem jednorazowo zbyt dużej dawki zwiększa ryzyko nasilenia działań niepożądanych albo niesie ze sobą ryzyko wywołana tolerancji.

– Jest ryzyko, że podanie zbyt dużej dawki szczepionki na SARS-CoV-2 spowoduje, że odpowiedź organizmu zostanie wytłumiona?

– Takie niebezpieczeństwo oczywiście także istnieje. Ale ryzyko związane ze zbyt wczesnym podaniem trzeciej dawki szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 przede wszystkim wynika z możliwości pojawienia się nadmiernie nasilonej reakcji prowadzącej do objawów niepożądanych. Problemem jest takie wypośrodkowanie wielkości dawki szczepionki i rytmu jej powtarzania, żeby uzyskać jak najsilniejszą reakcje na antygeny wirusa, ale bez nadmiernego nasilania się objawów niepożądanych. W zależności od immunogenności antygenów czynników chorobotwórczych czy antygenów nowotworowych strategie szczepień są niezwykle zróżnicowane.

– Dlaczego powtarzanie dawek jest potrzebne?

– Pierwszy kontakt organizmu z antygenem powoduje, że niewielka pula limfocytów swoiście rozpoznających dany antygen namnaża się. Nieustanna stymulacja bez umożliwienia komórkom przejścia w stan spoczynkowy jako komórek pamięci immunologicznej może jednak doprowadzić je do wyczerpania czynnościowego. Dlatego stymulację trzeba w pewnym momencie przerwać, a wtedy komórki układu odpornościowego, już uczulone na antygen, przechodzą do formy komórek pamięci. Można podać antygen ponownie po jakimś czasie, a wtedy uczulone na antygen i wcześniej namnożone komórki układu odpornościowego są zdolne do szybkiej odpowiedzi wtórnej. W większości stosowanych szczepionek, w tym stosowanych u dzieci, podaje się dawki przypominające szczepionki po czasie uznanym na podstawie badań i obserwacji za optymalny, aby odporność stopniowo wzmocnić i utrwalić. Kolejne przypominające dawki podaje się w odpowiednio coraz bardziej rozciągniętych odstępach czasowych.

Przy klasycznych metodach szczepień, przy podawaniu dawek przypominających antygenu w odpowiednich odstępach, zapewniamy odporność przez całe życie. Chociaż miano krążących przeciwciał może spadać w dłuższym okresie po szczepieniu, to jednak utrzymywana jest w ustroju pula komórek pamięci, które te przeciwciała mogą wytwarzać, jak też szybko się namnażać po uzyskaniu sygnału pojawieniu się czynnika patogennego w ustroju. Równie ważne jest utrzymywanie się limfocytów T pamięci immunologicznej zdolnych do podjęcia działań cytotoksycznych wobec komórek zakażonych wirusem.

– Decyzja o podawaniu trzeciej dawki przeciwko COVID jest mocno dyskutowana.

– To jest robienie paniki z tego powodu, że u osób zaszczepionych w miarę szybko spada miano przeciwciał. Miano spada, ponieważ powinno spaść, jeżeli w organizmie nie ma wirusa. Komórki, które mają zdolność do produkcji przeciwciał, powinny się uśpić i przejść w formę komórek pamięci, które mają na powierzchni przeciwciała umożliwiające im rozpoznanie antygenu, kiedy się pojawi. Utrzymywanie reakcji, w której te komórki sieją przeciwciałami, chociaż nie ma już w ustroju wirusa, jest nieracjonalne.

– Wysoki poziom przeciwciał może świadczyć o nieprawidłowościach?

– Sytuacja, kiedy komórki swoiste dla danego antygenu namnażają się bez przerwy czy też produkują przeciwciała przy braku stymulacji antygenem zachodzi na przykład w białaczkach czy chłoniakach i wynika z powodu utraty kontroli namnażania się limfocytów w wyniku transformacji nowotworowej.

Człowiek żyje w środowisku, w którym od dziecka styka się z patogenami. Jego organizm stopniowo przystosowuje się do obrony przed patogenami obecnymi w środowisku. Układ odpornościowy reaguje wtedy w sposób wyważony. Kiedy trafia się nowy patogen w środowisku, wtedy trzeba ten układ gwałtownie zmobilizować – chorujemy, a w wyścigu między czynnikiem chorobotwórczym a naszym układem odpornościowym wynik nie jest z góry przesądzony. To właśnie szczepionki „dały nam fory” w tych wyścigach.

W przypadku COVID sytuacja jest dodatkowo skomplikowana. Organizm wytwarza przeciwciała i infekcja przeważnie zostaje wygaszona, ale komórki zaczynają reagować krzyżowo na antygeny własne organizmu i wywołują chorobę autoagresyjną. Wtedy może dojść do sytuacji, w której wirus został wyeliminowany lub jest go niewiele, ale układ odpornościowy zaczyna niszczyć własne tkanki. U niektórych osób z przewlekłym COVID miano przeciwciał rozpoznających antygeny wirusa wzrasta mimo jego eliminacji. W niedawnej publikacji naukowej opisano, że nadmierny wyrzut cytokin ma związek z określonymi wariantami łańcuchów beta receptora antygenowego limfocytów T, występującymi u niektórych osób, rozpoznającymi białko spike wirusa SARS jako superantygen.

– Czyli dla tych osób podanie trzeciej dawki może być bardziej niebezpieczne?

– To nie jest takie proste, niestety. Na pewno trzeba zwrócić uwagę na osoby, które miały bardzo silną reakcję po szczepionce – w takiej sytuacji trzeba być ostrożnym z podawaniem kolejnych dawek. Przeważnie zdarza się tak, że jeżeli ktoś ma jakieś objawy niepożądane po pierwszej dawce, to nasilają się one po drugiej dawce. W takim przypadku należy bardzo ostrożnie postępować z podawaniem kolejnych. Jeśli mamy pecha i posiadane przez nas warianty łańcuchów beta receptora antygenowego limfocytów T mają powinowactwo do elementu białka spike wirusa SARS-CoV-2 stanowiącego superantygen, powoduje to nadmierną reakcję bardzo dużej puli limfocytów. Inny region białka spike wirusa, który ma powinowactwo do stymulującej molekuły CD28 tę reakcję jeszcze nasili. Dlatego do podawania trzeciej dawki trzeba podchodzić ostrożnie.

– Nie szczepić po raz trzeci?

– Klasyczną zasadą wszystkich szczepień jest, aby odstępy między kolejnymi dawkami były coraz dłuższe. Uważam, że nawet jeśli spada poziom przeciwciał, to ewentualnej trzeciej dawki nie powinno się podawać szybciej niż po pół roku, a pewnie lepiej po roku od drugiej. Należy także zwrócić uwagę, jaka była reakcja po pierwszych, wcześniej podanych dawkach. Jeżeli reakcja była bardzo silna, należy być tym bardziej ostrożnym z podawaniem trzeciej dawki za szybko. Mechanizm pamięci immunologicznej – to stan gotowości, ale ekonomiczny, czyli organizm nie produkuje czegoś, co w danym momencie nie jest już potrzebne do bezpośrednich działań.

– Czy można temu zagrożeniu zapobiec, podając jako trzecią dawkę inną szczepionkę niż dwie pierwsze, np. produkt AstraZeneca po dwukrotnym podaniu produktu Pfizera?

– Wszystkie szczepionki polegają na odpowiedzi na białko spike. Antygeny, które mogą wywołać tę reakcję, są takie same. Tak więc to nie ma znaczenia. Ewentualne zmniejszenie skutków ubocznych przy zmianie szczepionki może dotyczyć tylko takiej sytuacji, w której ich przyczyną nie był antygen wirusowy, tylko nośniki szczepionki. W produkcie AstraZeneca – to adenowirus, który sam jest antygenem. Z tej przyczyny nie widzę również problemu, aby jako pierwszą dawkę podawać szczepionkę jednej firmy, a jako drugą – inny produkt. Nośnik jest w tej kwestii rzeczą drugorzędną, choć oczywiście ważną, ponieważ determinuje, jak długo będą uwalniane antygeny. Badania wykazały choćby to, że jeśli zwiększymy odstęp między pierwszą i drugą dawką produktu AstraZeneca, to skuteczność szczepienia jest wyższa. Okres do uśpienia komórek i przejścia ich do formy komórek pamięci immunologicznej musi być w jej przypadku dłuższy, ponieważ zainicjowany proces aktywacji wolniej się wygasza niż przy zastosowaniu szczepionki mRNA.

– Skoro trzecia dawka jest bardziej ryzykowna niż dwie pierwsze, czy jest sposób, aby przewidzieć reakcję organizmu?

– Rozłożenie czasowe dawek przypominających jest niezwykle ważną sztuką. Przewidywanie bierze się z obserwacji i badań. W Wielkiej Brytanii stwierdzono, że opóźnienie drugiej dawki w stosowaniu szczepionki AstraZeneca spowodowało, że uzyskana odporność była wyższa. Na podstawie dotychczasowych doniesień, odstęp pomiędzy drugą i ewentualną trzecią powinien trwać przynajmniej 6 miesięcy. Przy silnych patogenach, jak to ma miejsce w szczepionce przeciw SARS-CoV-2, ze względów epidemiologicznych z założenia mocna reakcja odpornościowa ma następować już na początku procesu szczepienia. Dlatego stosowane są względnie duże pierwsze dwie dawki – ale co za tym idzie, odstęp czasowy dla kolejnych dawek musi być odpowiednio większy. Dlatego trzeciej dawki nie dawałbym szybciej niż po pół roku, a lepiej po roku. W istocie nawet nie czas podania trzeciej dawki jest tu głównym problemem, ale to, na ile bez odpowiedniej modyfikacji szczepionka będzie skuteczna w zapobieganiu zakażeniem powstającymi obecnie nowymi wariantami wirusa.

– Czy wirus SARS-CoV-2 jest wyjątkowy?

– SARS-CoV-2 powoduje, że chory we wczesnym okresie choroby zaraża wirusem, choć jeszcze nie ma objawów choroby. Do tego ten wirus w swoim białku szczytowym (ang. spike) ma całe spektrum struktur działających jako superantygeny, tj. struktur molekularnych mających powinowactwo do cząsteczek występujących na dużej proporcji komórek układu odpornościowego. U niektórych ludzi, którzy mają takie konfiguracje łańcucha beta receptora antygenowego, które pasują do struktur wirusowych, białko spike uwolnione z wirusa stymuluje bardzo dużą pulę limfocytów. Do tego wiemy, że spike może się łączyć z lipopolisacharydem bakteryjnym i razem dawać silny sygnał dla makrofagów. To wywołuje u chorego tzw. sztorm cytokinowy. W stanie zapalnym reakcja obronna organizmu polega na wydzielaniu cytokin. Gdy dochodzi do sztormu cytokinowego, obrona jest nadmierna i może prowadzić do niewydolności wielonarządowej.

– Dlaczego wirus jest groźniejszy od innych?

– Posiada on mnóstwo struktur podobnych do struktur ludzkiego organizmu, np. do ligandów dla receptorów. Dlatego cała reakcja organizmu na antygeny tego wirusa może nie tylko bezpośrednio powodować dysfunkcje układu odpornościowego z powodu jego nadmiernej reakcji, ale może także prowadzić do szeregu działań autoagresyjnych. Układ odpornościowy produkuje przeciwciała czy aktywuje limfocyty T wywierające efekt cytotoksyczny, co wpływa na różne części organizmu – m.in. zaburza ciśnienie krwi, wywołuje wybroczyny, działa neurotoksycznie, wywołuje osłabienie pamięci – tzw. mgłę covidową oraz inne objawy. Niestety, niektóre z tego typu efektów związanych z nasileniem działań autoagresyjnych organizmu mogą występować także po szczepionce, co określamy jako działania niepożądane.

– Czy doskonałe dopasowanie wirusa SARS-CoV-2 do naszego układu odpornościowego może być argumentem za tym, że został stworzony w chińskim laboratorium?

– SARS-CoV-2 powstał na bazie wirusa, który ewoluował naturalnie i infekował kolejno różne gatunki zwierząt, adaptując się do nich, co zaobserwowano również po jego pojawieniu się w Europie. Nie można jednak wykluczyć, że został dodatkowo zmodyfikowany w laboratorium.

(rozmawiał Krzysztof Jakubiak)