Maciej Krzakowski: Przełomy w onkologii XXI wieku

Prof. Maciej Krzakowski, konsultant krajowy w dziedzinie onkologii klinicznej, prezes PTOK – Mam swoją bardzo prywatną listę przełomów w onkologii, która być może nie wszystkim będzie się wydawać słuszna. Wydaje mi się, że przełomem numer jeden było przełamanie wzorców myślenia dotyczących postępowania u chorych na nowotwory.

Kiedy zaczynałem swoją karierę, obowiązywał pogląd, że przy wystąpieniu rozsiewu, kiedy występują przerzuty w narządach odległych, to w przytłaczającej większości rodzajów nowotworów – poza kilkoma uważanymi za wybitnie chemiowrażliwe – pozostaje tylko leczenie paliatywne i nie należy stosować żadnych metod leczenia radykalnego. Dzisiaj wyróżniamy pojęcie choroby oligometastatycznej, czyli występowania przerzutów o ograniczonym zasięgu – u chorych takich podejmujemy próby interwencji radykalnych. Na przykład, jeśli u chorego z zaawansowanym  niedrobnokomórkowym rakiem płuca znajdujemy jakieś nowe ognisko, to kontynuując leczenie systemowe, zajmujemy się przerzutem – zamiast pacjenta dyskwalifikować i wykluczać w leczenia, które jest skuteczne i przedłuża mu życie. Odeszliśmy zatem od niesłusznego paradygmatu, że rozsiew nowotworu oznacza koniec możliwości skutecznego leczenia.

– Jakie inne niesłuszne paradygmaty udało się złamać?

– W chirurgii onkologicznej stosujemy metody leczenia oszczędzającego. Odeszliśmy w wielu przypadkach od wykonywania rozległych operacji, w których wycinano całe narządy. Rozległe resekcje były bardzo kaleczące, a nie zawsze przynosiły oczekiwane efekty. Wprowadzono metody chirurgicznego leczenia oszczędzającego, takie jak „breast-conserving surgery”, w których usuwa się fragmenty część piersi z nowotworem i węzły chłonne. Kolejnym przełomem w chirurgii jest ocena węzłów wartowniczych, stosowana już rutynowo w czerniaku i raku piersi. W raku piersi nie jest u każdej chorej konieczne usuwanie wszystkich węzłów chłonnych okolicy pachowej. Dzisiaj wiemy, że prawidłowo wykonana diagnostyka za pomocą biopsji węzła wartowniczego przynosi dobre efekty.

Jeszcze jedna wielka zmiana dotycząca chirurgii polega na wprowadzeniu systemowego leczenia przedoperacyjnego. Odeszliśmy od kolejnego paradygmatu, według którego nie przeprowadzano operacji przy znacznym zaawansowaniu miejscowym nowotworu. Dzisiaj często operujemy po wstępnym leczeniu farmakologicznym, które często pozwala nawet zastosować leczenie oszczędzające.   

– Czyli chirurgia onkologiczna stała się bardziej wyrafinowana.

– Przyniosło to bardzo znaczące korzyści dla chorych. Przy podobnej lub lepszej skuteczności, są oni leczeni nowocześniej i bardziej bezpiecznie. Kolejnym wielkim krokiem naprzód w leczeniu miejscowym było wprowadzenie radioterapii sterotaktycznej.

Mówi się, że najważniejszym elementem leczenia nowotworów jest chirurgia. To prawda, ale w wielu sytuacjach występują przeciwwskazania anatomiczne lub medyczne, wynikające na przykład z zaawansowanego wieku pacjenta lub chorób współwystępujących. Mamy również do czynienia z sytuacją, w której chory nie zgadza się na operację – to jest jego autonomiczne prawo. I wówczas stosujemy właśnie sterotaktyczną radioterapię.

Ogranicza ona pole napromieniane do zmian nowotworowych, minimalizując napromienianie sąsiednich struktur. Selektywność pozwala uniknąć powikłań. Elementem tego postępu jest także protonoterapia. Chodzi o to, aby zachować skuteczność, a jednocześnie zmniejszyć niebezpieczeństwo związane z leczeniem, czyli ograniczyć powikłania.

– Czy w leczeniu systemowym zaszły równie duże zmiany?

– W ostatnich 20 latach w leczeniu farmakologicznym dokonał się ogromny postęp. To przede wszystkim dwa obszary – leczenie ukierunkowane molekularnie i nowoczesna immunoterapia. Leczenie ukierunkowane molekularnie celuje w szlaki przekazu sygnałów  wewnątrzkomórkowych, leżące na przykład u podłoża nowotworów podścieliska układu pokarmowego. W raku piersi jest to szlak HER2, w raku płuca – szlak EGFR. Zahamowanie szlaku blokuje progresję nowotworu. Odkryliśmy te szlaki, a następnie zaczęliśmy opracowywać leki, które hamują przekaz sygnału. Oporność na leczenie ukierunkowane molekularnie najczęściej związane jest z tym, że wytwarza się szlak oboczny, który należy także zablokować. Póki co największe sukcesy odnosimy w niedrobnokomórkowym raku płuca, raku nerki oraz czerniaku.

Ogromny rozwój wiedzy nastąpił również w immunoterapii. Nasze dawne próby były prowadzone „na ślepo”, bez znajomości mechanizmów przeciwnowotworowego działania układu odpornościowego. Świadectwem przełomowego rozwoju wiedzy o tych mechanizmach, czego konsekwencją było wprowadzenie immunoterapii, była nagroda Nobla sprzed dwóch lat, która dotyczyła znaczenia tzw. punktów kontrolnych odpowiedzi immunologicznej – CTLA-4 oraz PD-1. Te odkrycia stanowią o ogromnym postępie w terapii, dzięki któremu chorzy żyją dłużej i – co równie ważne – żyją lepiej.

– Podkreśla Pan bardzo mocno jakość życia chorego.

– Z tym wiąże się kolejna przełomowa zmiana, związana z odejściem od dawnej filozofii „oszczędzania się” chorego po przebytym leczeniu. Lekarze stawiali całe mnóstwo zakazów i ograniczeń. Chory miał ograniczyć swoją aktywność życiową, a w dodatku nie było mowy o jakiejkolwiek rehabilitacji. Ewolucja naszej wiedzy spowodowała, że rehabilitujemy chorych wcześnie, szybko i intensywnie. Nie dotyczy to zresztą jedynie leczenia nowotworów, w podobny sposób zmieniła się filozofia postępowania choćby w kardiologii, gdzie po przebytym zawale chorzy mają jak najszybciej wrócić do normalnej aktywności.   

– Odnotowaliśmy przełom na wcześniejszym etapach walki z nowotworami?

– Przełomowe są wyniki badań nad skryningiem raka płuca. Styczniowa publikacja europejskiego badania Nelson w „New England Journal of Medicine” wykazała zmniejszenie umieralności. Czyli udowodniono, że skryning spełnia swój główny cel, jakim jest zmniejszenie umieralności na dany nowotwór. Istnieje wiele wyzwań w zakresie wprowadzenia badań przesiewowych w kierunku raka płuca – np. musimy posiadać odpowiednią liczbą wykwalifikowanych specjalistów oraz sprzęt.  

– A zapobieganie chorobie?

– Niewątpliwie dużym postępem jest szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV). Szczepienia ograniczają zachorowalność na raka szyjki macicy i kilka innych typów, w tym tzw. HPV-dodatnie nowotwory głowy i szyi, których w USA jest ponad połowa. Tutaj trzeba wspomnieć o nowoczesnej diagnostyce – wiele krajów odchodzi od cytologii na rzecz badania DNA wirusa HPV. Po jego stwierdzeniu wskazany jest intensywny nadzór. Dysponujemy już taką wiedzą, że w cywilizowanym świecie żadna kobieta nie powinna już umrzeć na raka szyjki macicy.

– Czy można mówić o przełomie w Pana specjalności, czyli leczeniu raka płuca?

– W diagnostyce ogromną zmianą było wprowadzenie PET, czyli pozytonowej emisyjnej tomografii, najlepiej w połączeniu z tomografią komputerową. Dzięki temu można bardzo dokładnie ustalić możliwość stosowania radykalnego leczenia przez wykluczenie obecności przerzutów. Badanie PET sprawdza się także przy diagnostyce pojedynczych guzków płuca.

W leczeniu raku płuca wielką zmianę spowodowały terapie ukierunkowane molekularnie. Przed ich wprowadzeniem chorzy na przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca w najlepszym wypadku, przy konwencjonalnej chemioterapii, żyli 10-12 miesięcy. W chwili obecnej, jeśli mają mutację w genie EGFR lub rearanżację w genie ALK  czy ROS1, otrzymują odpowiednie leczenie –dostępne w Polsce – i żyją znacznie dłużej.

– Czyli kolejny nowotwór powoli staje się chorobą przewlekłą

– Mamy już pacjentów poddawanych leczeniu ukierunkowanemu molekularnie lub immunoterapii od 3-4 lat, co kiedyś leżało absolutnie poza możliwościami medycyny. Myślę, że prawdziwym sukcesem nowych metod leczenia farmakologicznego, czyli immunoterapii czy leczenia ukierunkowanego molekularnie, będzie ich połączenie z leczeniem miejscowym jako leczenie adiuwantowe po operacji lub radykalnej radiochemioterapii. Jeżeli będziemy mogli wówczas wykorzystywać te metody na skalę masową, to osiągniemy prawdziwy sukces. Leczenie przestanie być tylko „graniem na czas” i będziemy prowadzić pacjentów do wyleczenia.

– Gdzie szukać kolejnych przełomów w onkologii, na trzecią dekadę XXI wieku?

– Wierzę w immunoterapię i jej doskonalone wersje – przykładem są genetycznie modyfikowane limfocyty T (tzw. CAR-T). Nie można ich oczywiście traktować jako uniwersalnego panaceum. Nie można mówić, że nowoczesne immunoterapie rozwiążą nasze problemy. Medialne sensacje, związane oczywiście z działaniami producentów, niepotrzebnie rozbudzają nadzieje, które musimy potem rozwiewać w kontaktach z pacjentami i ich rodzinami. Modyfikacja limfocytów T, która zwiększa ich cytotoksyczność – to bardzo mądre założenie. Teoria broni się doskonale. Na pewno trzeba jednak ściśle precyzować podgrupy chorych, dla których jest to wskazane. Poza tym, są to leki niezwykle kosztowne i konieczne będzie urealnienie ich ceny.

– Co jeszcze nam przyniesie rozwój onkologii?

– Przyszłością jest na pewno leczenie ukierunkowane genetycznie, czyli wyszukiwanie mutacji i dopasowywanie do nich naszych interwencji. Dzisiaj wiemy, że gdy chory ma aktywującą mutację w genie EGFR i otrzymuje terapię anty-EGFR, a po jakimś czasie występuje progresja, to wiemy, że ma ona przyczynę w postaci kolejnej mutacji, na przykład oporności. Na jedną z tych mutacji odporności jest już opracowany lek, na inne jeszcze nie. W tym kierunku będzie ewoluowała wiedza. Będziemy wyszukiwać kolejne cele dla wydłużenia sekwencji leczenia. 

Przyszłością jest również identyfikacja genetycznych czy molekularnych markerów toksyczności. Dzisiaj podając pacjentowi lek nie mamy pewności, jak jego organizm zareaguje. Na przykład w leczeniu anty-EGFR mamy w pierwszej linii leczenia do wyboru trzy inhibitory i nie wiemy, który byłby lepszy u konkretnego pacjenta. Moim marzeniem jest posiadanie molekularnych czynników predykcyjnych określających precyzyjnie występowanie toksyczności leczenia.

– Gdybyśmy chcieli wybrać obszary onkologii, w których najwięcej się zmieniło?

– Bez wątpienia największy postęp dotyczy leczenia czerniaka, tutaj byłbym najbliższy użycia słowa „przełom”. Zawdzięczamy to rozwojowi nauk teoretycznych. Dowiedzieliśmy się, że na to, co kiedyś określaliśmy mianem czerniaka, w rzeczywistości składa się wiele różnych sytuacji klinicznych o odmiennych mechanizmach powstawania nowotworu. Na wyodrębnione mutacje i mechanizmy opracowano konkretne leki. Inaczej leczymy chorych z mutacją BRAF lub MEK, a inaczej osoby z prawidłowym stanem tych genów. W leczeniu czerniaka znaczącą rolę odegrał również rozwój chirurgii – to tutaj zaczęto stosować biopsję węzła wartowniczego.  

– A jakim słowem możemy określić zmiany w leczeniu raka płuca?

– Tutaj bym powiedział – „duży postęp”. Przy czym ten postęp będzie się dokonywał również ze względu na profilaktykę, ponieważ rak płuca jest nowotworem o największych możliwościach prewencji pierwotnej w następstwie wyeliminowania palenia.

– Wciąż jednak są obszary, gdzie nie ma postępu – na przykład rak trzustki czy rak jajnika.

– Dosłownie kilka dni temu został zarejestrowany lek stosowany podczas podtrzymującego leczenia chorych na raka trzustki po chemioterapii. To inhibitor PARP, blokujący mechanizmy, które zmniejszają skuteczność chemioterapii poprzez ułatwienie naprawy uszkodzeń DNA. Przyszłością w leczeniu raka trzustki jest moim zdaniem bardzo wczesne wykrywanie choroby. W trzustce bardzo często występują zmiany torbielowate, z których około dziesięć procent przekształca się w złośliwy nowotwór. Amerykanie już prowadzą nadzór genetyczny nad krewnymi pierwszego stopnia osób, w których występował rak trzustki. Prowadzi się także nadzór nad osobami, u których występują inne nieprawidłowości, na przykład zespoły genetyczne również związane z częstszym występowaniem tej choroby. Dąży się do tego, aby przy wykorzystaniu metod diagnostyki molekularnej bardzo wcześnie wykrywać rozwój nowotworu. Przy wczesnym wykryciu, w pierwszym lub drugim stadium choroby, jest bowiem możliwe leczenie chirurgiczne.

– Innym obszarem z niewielkimi sukcesami jest rak jajnika.

– To również choroba wykrywana zwykle w zaawansowanym stadium, 70 proc. chorych jest diagnozowanych w stadium miejscowo zaawansowanym lub w fazie uogólnionej. Nie mamy możliwości skryningu. W postępowaniu u chorych na raka jajnika postęp był związany z łączeniem chirurgicznej cytoredukcji i chemioterapii.

– To wyjątkowo trudne przypadki.

– Rak trzustki jest przykładem choroby cywilizacyjnej, związanej – między innymi – z otyłością i paleniem tytoniu, czyli czynnikami wywołującymi stan zapalny. Zmiana stylu życia i eliminowanie czynników ryzyka są bardzo ważne dla ograniczania zapadalności. We wszystkich rodzajach nowotworów szansą na postęp jest nie tylko rozwój wiedzy, ale także skuteczne zapobieganie.

– Dziękuję za rozmowę.

(rozmawiał: Krzysztof Jakubiak)