Od badań podstawowych do międzynarodowego biznesu

Anna Kowalczuk, dyrektor Narodowego Instytutu Leków ma ambicje, by zarządzaną przez siebie instytucję przekształcić w znaczące centrum badań i rozwoju. Instytut przygotował już trzy projekty skierowane do Big Pharma, a także aktywnie poszukuje nowych antybiotyków i leków przeciwnowotworowych. Niestety potencjał kontroli jakości substancji czynnych i form gotowych, jakim dysponuje NIL, pozostaje w dużej mierze niewykorzystany, m.in. z powodu organiczeń Prawa farmaceutycznego.

Anna Kowalczuk, dyrektor NIL – Jednym z istotnych zagrożeń zdrowotnych – wskazywanych m.in. przez takie instytucje jak WHO, jest antybiotykooporność. Pojawiają się coraz to nowe zagrożenia, nowe mutacje, kolejne szczepy bakterii, które jeszcze 20 lat temu były wrażliwe na dany lek i dawały się nim zwalczać, a dzisiaj stają się oporne na dostępne formy farmakoterapii. Dla przykładu, choćby skuteczność popularnej furaginy szacowana jest aktualnie na 70 procent. Dlatego eksperci Narodowego Instytutu Leków aktywnie opracowują procedury i wytyczne prowadzenia antybiotykoterapii w leczeniu poszczególnych chorób. Są to schematy efektywnego i rozsądnego stosowania antybiotyków. Prowadzimy również działania edukujące personel medyczny, głównie lekarzy, pielęgniarki i pracowników szpitali. Niestety nie zawsze wiedza ta jest respektowana a problem antybiotykooporności jest bardzo złożony.

– Brakuje także nowych substancji.

– To jest kwestia podstawowa. Znaleźliśmy się w błędnym kole. Z uwagi na szybko pojawiającą się oporność drobnoustrojów na leki, opracowywanie i wprowadzanie na rynek nowych antybiotyków stało się mało opłacalne. Kiedyś spore nadzieje wiązano z bakteriofagami, ale nieprzewidywalność zachowania wirusów wprowadzanych do organizmu spowodowała, że trudno było osiągnąć stabilność i bezpieczeństwo takiej terapii. Dla NIL rozwijanie skutecznych metod antybiotykoterapii jest strategicznym obszarem działania, który chcemy rozwijać, na równi z pracą nad nowymi lekami przeciwnowotworowymi. W naszych działaniach nadrzędnym celem nie jest zysk, ale wartości społeczne takie jak bezpieczeństwo i zdrowie społeczeństwa. Poszukiwania nowych antybiotyków nie oznaczają, że trzeba odkrywać nowe substancje. Badania dotyczą w znacznej mierze znanych już substancji o właściwościach antybakteryjnych i zbadanej toksyczności, a także API poddanych drobnej modyfikacji cząsteczkowej.

– Czy możemy pochwalić się sukcesami w zwalczaniu antybiotykooporności?

– Problem rozpowszechnienia antybiotyków w wodzie i glebie zdecydowanie wykracza poza działalność NIL i dlatego potrzebne są działania międzyresortowe oraz utworzenie krajowego centrum koordynującego racjonalne i bezpieczne wykorzystywanie antybiotyków, nie tylko w lecznictwie, ale również w medycynie weterynaryjnej i rolnictwie. Obecnie NIL odpowiedzialny jest za realizację Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków, prowadzonego przez Ministerstwo Zdrowia. W Instytucie działa Krajowy Ośrodek Referencyjny do spraw Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN) oraz Krajowy Ośrodek Referencyjny do spraw Lekowrażliwości Drobnoustrojów (KORLD). Aktualnie finalizujemy ich akredytację. W ramach NPOA Instytut bada m.in. bieżącą skuteczność antybiotyków, a także oporność szczepów bakteryjnych. Zajmujemy się głównie wykorzystaniem antybiotyków w procesie leczenia, w tym również zakażeniami pacjentów w szpitalach. Śledzimy korelacje pomiędzy stosowaniem antybiotyków a zdrowiem ludzi. W NIL dysponujemy dużą kolekcją szczepów opornych, co pozwala pracować nad rozszyfrowaniem oporności bakterii oraz śledzeniem kierunku ich mutacji. Wiedzą ekspercką służymy placówkom medycznym, w którym pojawiają się ogniska epidemiologiczne związane z występowaniem opornych szczepów – w tym roku dotyczyło to m.in. ognisk zakażeń bakterią Klebsiella pneumoniae, popularnie nazywaną bakterią New Delhi.

– Zajmujecie się także kontrolą jakości produktów leczniczych obecnych na rynku, czy jej zakres ma związek z bieżącą sytuacją na rynku leków, w tym zaburzeniami dostaw API i fałszowaniem leków?

– Zakres kontrolowanych produktów leczniczych jest ustalany przez Główny Inspektorat Farmaceutyczny. To w GIF zapadają decyzje dotyczące liczby i rodzaju produktów kierowanych do badań w NIL. Badania prowadzone w ramach współpracy z GIF w poprzednich latach ukierunkowane były na wykrywanie potencjalnego fałszowania leków, kontrolowana była m.in. obecność niedeklarowanych substancji – wychodziliśmy szerzej, poza specyfikację produktów leczniczych, określoną przez wytwórców leków. Ze względu na wprowadzenie serializacji (co przyczyniło się do uszczelnienia systemu dystrybucji leków na receptę) problem zafałszowania w legalnym łańcuchu dystrybucji został znacząco zmniejszony, stąd decyzja GIF o zmianach w zakresie prowadzonych badań jakości. W bieżącym roku NIL realizuje badania jakości leków w ramach tzw. planowej kontroli (finansowanej z budżetu państwa), która obejmie ok. 350 próbek.

Równoczesny spadek liczby badań produktów leczniczych prowadzonych w NIL ma swoje źródło głównie w braku zleceń realizowanych w ramach art. 108 ustawy Prawo farmaceutyczne. W roku 2018 w ramach tego rodzaju badań do NIL skierowano 216 próbek. Tymczasem od początku bieżącego roku dostaliśmy tylko 6 zleceń. Może to świadczyć o tym, że zdaniem GIF jakość leków jest dobra i nie wymaga dodatkowej kontroli.

– Jak często stwierdzacie problemy jakościowe badanych leków?

– Przy badaniu mamy ustawowy obowiązek postępowania zgodnie z metodyką opisaną przez wytwórcę w dokumentacji rejestracyjnej produktu leczniczego. Dosyć często zdarza się, że sam lek jest dobry, a jego parametry zgodne ze specyfikacją, natomiast metoda badania opisana w dokumentacji rejestracyjnej jest niewłaściwa. Badania wykonane według zatwierdzonej metody wykazują przykładowo, że zawartość substancji czynnej w leku przekracza deklarowany poziom lub jest poniżej przyjętego minimum. Moglibyśmy na tym zakończyć i stwierdzić, że produkt nie spełnia wymagań. Ale na podstawie posiadanej przez pracowników Instytutu wiedzy często odkrywamy, że producent błędnie wskazał metodę, która nie pozwala na poprawne wykonanie badań zawartość substancji czynnej. Wyłapujemy w ten sposób wiele błędów, o których informujemy GIF oraz podmiot odpowiedzialny, aby mógł skorygować dokumentację rejestracyjną. Oczywiście, lepiej byłoby gdyby lek był badany jeszcze na etapie oceny dokumentacji, przed wprowadzeniem leku do obrotu i rozpoczęciem sprzedaży, i gdybyśmy mogli prowadzić badania takimi metodami, które uznamy na słuszne, ale póki co przepisy Prawa Farmaceutycznego na to nie pozwalają. Jesteśmy pod tym względem w gorszej sytuacji niż narodowe laboratoria kontroli w innych krajach europejskich, które mogą stosować dowolne metody według swojego wyboru. W kwestii kontroli jakości opłaca się jednak wychodzić poza specyfikację produktu, co pokazał nam przykład niezgodności wykrytych w sartanach. Dzięki temu udało się wykryć obecność zanieczyszczeń – nitrozoamin, których nie obejmowała specyfikacja produktów leczniczych.

– Czyli Instytut dysponuje bardziej zaawansowanymi możliwościami?

– Jeśli wychodzimy z badaniami poza specyfikację, co często się dzieje w ramach umów z producentami, używamy m.in. dyfrakcji rentgenowskiej (XRPD), którą posiadamy jako jedyne laboratorium w sieci koordynowanej przez Europejski Dyrektoriat ds. Jakości Leków i Ochrony Zdrowia (EDQM). Jesteśmy laboratorium ostatniej szansy w tym obszarze. Metoda XRPD pozwala oceniać formę polimorficzną związków chemicznych, wykryć wodę związaną z substancją aktywną lub pomocniczą, określić postać krystaliczną i stwierdzić obecność zanieczyszczeń. Używamy także magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR), dzięki czemu możemy identyfikować nieznane zanieczyszczenia i substancje niezadeklarowane w składzie. Wiele z wykrywanych przez NIL niezgodności z dokumentacją jakościową nie oznacza zafałszowania leku. Najczęściej mamy do czynienia z tzw. lekiem substandardowym, czyli takim, w którym pewne cechy nie spełniają wymagań z tytułu błędu produkcyjnego, wadliwej jakości opakowania leku, niewłaściwej czystości substancji pomocniczych, a także braku świadomości wytwórców, że pewne – nawet niewielkie – zmiany w procesie wytwarzania mogą istotnie wpływać na jakość końcową produktu. W takich przypadkach staramy się dociec rzeczywistego powodu wady jakościowej i pomóc w rozwiązaniu problemu. Dzięki swojemu doświadczeniu możemy sugerować konieczne zmiany w metodach badań oraz w procedurach kontroli. Teoretycznie moglibyśmy także uczestniczyć w kontroli API importowanego przez krajowych producentów leków, ale Inspekcja aktualnie nie zleca nam takich badań.

– Poza sytuacjami kryzysowymi.

– To prawda, wykorzystaliśmy swoje możliwości w tym względzie rok temu, kiedy ogłoszono europejski alert dotyczący obecności nitrozoamin w sartanach i znaczna część leków została wycofana ze sprzedaży. Opracowaliśmy wówczas specjalną metodę ukierunkowaną na wykrywanie śladów tych zanieczyszczeń, przeprowadziliśmy badania wielu próbek i umożliwiliśmy utrzymanie na rynku części leków, zawierających API od dostawcy, którego produkty były wolne od zanieczyszczeń. Potwierdziliśmy również, że zanieczyszczenie, co do którego był ogłoszony alert, rzeczywiście w niektórych produktach leczniczych występowało.

– Badania komercyjne, kóre wykonujecie dla przemysłu, nie wywołują konfliktu interesów?

– Instytut realizuje badania dla producentów leków, suplementów diety czy wyrobów medycznych. Mogą to być na przykład zlecenia dotyczące cytotoksyczności, genotoksyczności czy działania drażniącego dla wyrobu medycznego, który producent planuje wprowadzić na rynek. Może to być ocena jakości suplementu diety albo sprawdzenie np. przywołaną wyżej metodą dyfrakcji rentgenowskiej, jaka jest forma polimorficzna API od dostawcy.

– Powstała specjalna spółka.

– Stworzyliśmy model biznesowy, w którym powstała spółka celowa Instytutu – InnoNIL Sp. z.o.o . Instytut jest jej jedynym udziałowcem. To właśnie ta spółka ma być odpowiedzialna za współpracę z przemysłem, w ramach różnych kategorii badań. W przypadku Instytutu realizującego państwową kontrolę produktów leczniczych, niewątpliwe równoczesna współpraca z branżą farmaceutyczną tworzyłaby konflikt interesów. Dlatego działania na rzecz państwa zostały oddzielone od projektów. NIL przygotował stosowne procedury, które pozwalają na bezpieczne prowadzenie obu działalności.

– Spółka zleca Instytutowi wykonywanie badań?

– NIL pozostaje głównym wykonawcą projektów realizowanych przez InnoNIL, ale rozdzielenie formalne przynosi korzyści wszystkim stronom. Przede wszystkim biznesowi. Klienci mają do czynienia z profesjonalnym biznesowym partnerem w postaci InnoNILu, który działa w standardach biznesu, a nie państwowego urzędu. Z drugiej strony z pracowników naukowych został zdjęty ciężar prowadzenia negocjacji i właściwego ustalania ceny za świadczone usługi. Z mojego punktu widzenia kluczowe jest jednak zlikwidowanie konfliktu interesów. Obecnie nie występuje żadna interakcja pracowników instytutu z przedstawicielami przemysłu. Naukowcy zajmują się nauką, a biznesem zajmuje się spółka, która ma swojego prezesa i odpowiedni zespół.

– Działalność naukowa Instututu pozostaje teoretyczna?

– W żadnym wypadku! Zdecydowana większość prowadzonych w NIL prac miała zawsze charakter badań podstawowych, na przykład badania aktywności związków chemicznych, czy rozwijanie metod analitycznych. Mamy jednak większe ambicje i chcemy wychodzić z badań podstawowych w kierunku działalności aplikacyjnej – uważam, że takie powinny być ambicje instytutu naukowego.

Obecnie nasza działalność naukowa spina się klamrą z działalnością badawczo-rozwojową. Żeby skutecznie realizować wszystkie wdrożenia i wspierać przemysł, nasi naukowcy muszą być nieustannie stymulowani. Dlatego pracujemy z centrami transferu technologii i inkubatorem przedsiębiorczości Uniwersytetu Warszawskiego, gdzie pracują specjaliści także z obszaru farmacji i leków. InnoNIL oraz Instytut pełnią dla nich rolę doradczą – na przykład w kwestii drogi komercjalizacji, wyboru kategorii produktu czy zakresu koniecznych badań, w tym np. niezbędnych w procesie rejestracji produktu leczniczego, badań przedklinicznych.

Zacieśniliśmy współpracę z UW np. w ramach projektu Akademii Efektywnych Badań Przedklinicznych, prowadzonej wspólnie z przemysłem. Inicjatywa ma pozwolić na wymianę wiedzy i szkolenia naukowców dotyczące prowadzenia badań przedklinicznych. Jesteśmy na etapie analizowania ankiet zgłoszeniowych i wyboru uczestników.

– NIL współpracuje głównie z polskimi firmami?

– Niekoniecznie, pracujemy także z międzynarodowymi firmami od wielkich koncernów, w ramach tzw. Big Pharma po start-upy. Jako głowny partnet czestniczymy w polsko-japońskiego start-upu Nomi Biotech. Ambicją spółki jest wprowadzenie na rynek japoński nutraceutyków będącego remedium na … „kaca”.

Do dużych firm farmaceutycznych idzie się z konkretnym projektem, który rokuje powodzeniem komercjalizacji i ma stosunkowo niskie ryzyko inwestycyjne, a także opracowany biznesplan z harmonogramem wdrożenia. Nie zdradzając szczegółów, powiem tylko, że NIL ma już trzy takie projekty, które przedstawiamy międzynarodowym firmom. Uczciwie trzeba jednak stwierdzić, że dotarcie do zagranicznego przemysłu nie jest łatwym zadaniem, ponieważ zazwyczaj strategiczne decyzje inwestycyjne zapadają w ich centralach, poza Polską. Po dobrych i obiecujących rozmowach w polskim oddziale, na koniec dnia nasze propozycje trafiają do centrali, gdzie decyzje nie zapadają z dnia na dzień. Warto podkreślić, że Polska jest jednak coraz częściej postrzegana jako atrakcyjne miejsce do rozwijania R&D dla dużych graczy. Mamy duży potencjał naukowy, stosunkowo niskie ceny i – co istotne- jesteśmy zlokalizowani w centrum Europy raz działamy w ramach struktur UE.

– Krajowy przemysł współpracuje z Instytutem szerzej?

– Dla krajowych przedsiębiorców nasza oferta dotyczy głównie wykonywania prac R&D, ponieważ nie wszystkie firmy posiadają własne działy badawczo-rozwojowe. NIL współpracuje z wieloma partnerami, od prostych, rutynowych badań aż po poszukiwanie nowych wskazań dla substancji czynnych, które już są zarejestrowane, a także nowych formulacji, gwarantujących zmniejszenie dawek leczniczych, a w efekcie zmniejszenie efektów niepożądanych, dzięki terapii celowanej. Pracujemy także nad nowymi cząsteczkami, wspieramy w badaniach przedklinicznych firmy lub naukowców, którzy mają pomysł na nową substancję leczniczą. Aktualnie np. współpracujemy z firmą w ramach projektu dotyczącego nowego wyrobu medycznego stosowanego w transplantacjach.

– Wygląda to wszystko bardziej optymistycznie niż jeszcze kilka lat temu.

– Najważniejsze, żeby się nie zrażać, i jeśli nawet jeden pomysł współpracy się nie uda, próbować realizować kolejne lub z innym partnerem. Moją ambicją jest, aby NIL stał się znaczącym centrum R&D, pracującym nad lekami, novel food, wyrobami medycznymi i diagnostyką. Za największe sukcesy dotychczasowej pracy uważam poprawienie sytuacji finansowej Instytutu, zawiązanie współpracy z przemysłem, oraz najważniejsze – odzyskanie przez NIL kategorii naukowej A.

(rozmawiał Krzysztof Jakubiak)

 mzdrowie