Niedrobnokomórkowy rak płuca z rearanżacją genu ALK występuje u około 5 proc. ogółu chorych na gruczołowatego raka płuca. Charakteryzuje się szybkim namnażaniem komórek nowotworowych i częstym występowaniem przerzutów, zwłaszcza do ośrodkowego układu nerwowego. Częściej niż inne podtypy raka płuca pojawia się u osób młodych, niepalących oraz kobiet. Jeśli diagnozujemy chorych przed 40 r.ż, to niemal 20 proc. pacjentów może mieć rearanżację genu ALK. Natomiast starsi pacjenci, po 70 r.ż, mają ją niezmiernie rzadko. Ta nieprawidłowość nie współistnieje z innymi nieprawidłowościami genetycznymi, takimi, jak mutacje w genach EGFR i RAS – tłumaczy prof. Paweł Krawczyk, kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki Katedry i Kliniki Pneumunologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Dla prawidłowej terapii niezmiernie ważna jest odpowiednia diagnostyka. W praktyce wykorzystywane są trzy metody diagnostyczne: badania immunohistochemiczne (IHC), bardziej skomplikowane badanie fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) i – najbardziej skomplikowana metoda – sekwencjonowanie nowej generacji (NGS). Jednak bardziej zaawansowane metody wymagają bardzo dobrej jakości i odpowiedniej ilości DNA. “I tu mamy problem, bo często DNA mamy za mało lub jest pofragmentowane. W związku z tym badanie immunohistochemiczne wcale nie odchodzi do lamusa” – mówi prof. Paweł Krawczyk – “Jednak najbardziej pożądane jest badanie sekwencjonowania nowej generacji, bo wykrywa różne warianty fuzyjne genu ALK. Możemy też wykryć mutacje, towarzyszące jego rearanżacji, jak np. mutacje w genie TP53 co świadczy o złym rokowaniu. Dodatkową zaletą NGS jest to, że możemy wykonać badanie płynnej biopsji, czyli badać wolne krążące kwasy nukleinowe, uwolnione z komórek nowotworowych. Tutaj nie musimy mieć tkanki nowotworowej, wystarczy krew obwodowa. Niemniej badanie krwi obwodowej ma często zbyt małą czułość, by wykryć nieprawidłowości genetyczne. Więc to też nie jest na dzisiaj złoty standard diagnostyczny – jeśli nie mamy tkanki nowotworowej, to nie zawsze płynna biopsja może ją zastąpić.”
ESMO, wiodąca europejska organizacja onkologiczna, zaleca stosowanie wielogenowego profilowania techniką NGS u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) i inne nowotwory. W skali zaburzeń genetycznych ESCAT rearanżacja ALK jest na poziomie pierwszym, co oznacza, że zależność pomiędzy skutecznością leczenia a obecnością nieprawidłowości genetycznych została potwierdzona w badaniach klinicznych i powinna decydować o wyborze metody leczenia. Jak przypomina prof. Krawczyk, panuje wręcz przekonanie, że akademickie ośrodki powinny wykonywać wielogenowe profilowanie techniką NGS w ramach swoich misji, by umożliwić pacjentom dostęp do innowacyjnych terapii – “Jeżeli zbadamy 50 lub nawet 350 genów, bo takie możliwości istnieją, możemy pacjenta zakwalifikować do terapii zarejestrowanych i refundowanych w Polsce lub zarejestrowanych w Europie, czy do terapii w ramach badań klinicznych. Poszerzają się możliwości kwalifikacji do leczenia. Profilowanie wielu genów przynosi korzyści dla chorych i wpływa na koszty dla publicznego systemu opieki zdrowotnej, bo ci chorzy mogą w wielu przypadkach wrócić do sprawności, nawet zawodowej.”
Rozwój terapii rapa płuca
Jakie są więc możliwości leczenia tego nowotworu? Co się zmieniło? – wspomina prof. Dariusz M. Kowalski, kierownik oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej w Narodowy Instytucie Onkologii i prezes towarzystwa naukowego Polskiej Grupy Raka Płuca: “Chirurgia, radioterapia i chemioterapia uzupełniająca, czy leczenie skojarzone – takie były 15 lat temu metody leczenia NDRP. Fascynował nas odsetek przeżyć bez choroby na poziomie… 5 proc. Sukces stanowiła redukcja ryzyka nawrotu wynosząca 10 proc. Już wtedy pojawiły się pierwsze doniesienia o odkrywanych szlakach sygnałowych, które w przyszłości będziemy potrafili blokować, by doprowadzić komórki nowotworowe do regresji. I to się dzieje obecnie.”
Rokowania u chorych na raka płuca z rearanżacją w genie ALK poprawiły się od momentu pojawienia się leków celowanych – inhibitorów ALK. Pierwszym z nich był kryzotynib, ale to kolejne leki, II i III generacji znacząco przedłużają życie pacjentów. “Lorlatynib jest jedynym lekiem III generacji, rekomendowanym do przełamywania oporności w momencie pojawienia się wznowy choroby nowotworowej w grupie chorych, którzy otrzymują leki drugiej generacji” – mówi prof. Dariusz M. Kowalski – “Jeśli u chorego, który jest leczony alektynibem, ceretynibem lub brygatynibem, dochodzi do progresji choroby, wówczas rekomenduje się zmianę na lek III generacji. I obecnie lorlatynib jest refundowany dla tej grupy chorych.”
Co istotne, nowe leki działają także na przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. ”Ryzyko wystąpienia przerzutów do OUN u pacjentów z rearanżacją w genie ALK jest bardzo wysokie i wynosi nawet 60 proc. de novo rozpoznanych, a w grupie leczonych nawet 80 proc.” – ocenia prof. D. M. Kowalski. – “Leki II generacji, a w szczególności lek III generacji – lorlatynib, powodują redukcję ryzyka rozwoju tych przerzutów. W przypadku lorlatynibu wynosi ona prawie 90 proc., co wpływa na komfort pacjenta. Dlatego bardzo byśmy chcieli, by był on dostępny w I linii leczenia Nawet jeśli przerzuty do OUN się pojawią, nowoczesne leki powodują ich regres. “
“Przerzuty do głowy, do ośrodkowego układu nerwowego są najtrudniejsze. Najbliżsi mają świadomość, że tracą tę osobę, którą kochają. To jest trudna sytuacja, bo raptem w domu mają osobę agresywną, bardzo chorą, z przerzutami i cierpiącą” – mówi pacjentka Małgorzata Maksymowicz, założycielka na FB grupy „Rak Płuca”, do której należy ponad 6,5 tys. zainteresowanych. “Powinniśmy zawsze proponować leczenie optymalne, bo później pacjent będzie w tak złym stanie sprawności, że żadne leczenie mu nie pomoże. Inaczej można jedynie skrócić choremu życie” – dodaje prof. Paweł Krawczyk. Podobne opinie wyrażają pacjenci. “Z chwilą, gdy dostają diagnozę, zaczynają pytać, jak to teraz będzie, boją się, uruchamiają się u nich wszystkie schematy, o jakich słyszeli w mediach: rak płuca, umiera się natychmiast. Gdy mają już wiedzę o swojej chorobie, pytają: dlaczego muszę czekać na leczenie, aż osiągnę IV stadium? Dzisiaj jestem zbyt zdrowy, by otrzymać nowoczesne leczenie” – przytacza Małgorzata Maksymowicz.
“Nasz mózg nie radzi sobie z próżnią poznawczą. Pacjenci zaczynają generalizować, chcą wiedzieć: dlaczego zachorowałem, czym jest rak płuca, co to dla mnie oznacza. I zaczyna się problem. Wysoki poziom lęku zawęża pole percepcji. Mózg jest jakby zamknięty w klatce” – wyjaśnia dr Mariola Kosowicz, kierownik Zakładu Psychoonkologii w Narodowym Instytucie Onkologii w Warszawie. I dodaje – “Pierwsza diagnoza jest dla niego tak niezrozumiała, że z biologicznego punktu widzenia mózg korzysta ze wszystkich skojarzeń, jakie posiada na temat danej choroby. Dopiero lekarze są od tego, by wyjaśnić, że mamy różne rodzaje raka płuca, że dzisiaj pacjent z tą chorobą może żyć długo.”
