Badania ludzkiego genomu pozwoliły zidentyfikować trzynaście genów związanych z chorobą Alzheimera – informuje pismo “Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association”. Badanie, wykorzystujące sekwencjonowanie całego genomu do odkrycia rzadkich wariantów genomowych związanych z chorobą Alzheimera, przeprowadzili naukowcy z USA i Izraela. W efekcie zidentyfikowali 13 takich wariantów (mutacji). Dotyczą one funkcji synaps, które są połączeniami przekazującymi informacje między neuronami, a także neuroplastyczności – zdolności neuronów do reorganizacji sieci neuronowej mózgu.
Jedna z zaangażowanych w badania placówek – Massachusetts General Hospital – od 40 lat prowadzi badania nad genetycznym pochodzeniem choroby Alzheimera, kierowane przez dr Rudolpha Tanzi. Odkryto np. geny, które powodują wczesną, rodzinnie występującą postać choroby Alzheimera (o początku przed 60. rokiem życia). Chodzi zwłaszcza o białko APP, prekursor białka amyloidu (A4) i geny preseniliny (PSEN1 i PSEN2). Mutacje w tych genach prowadzą do akumulacji blaszek amyloidowych w mózgu, co jest charakterystyczną cechą Alzheimera.
Kolejnych 30 wariantów genów choroby, które odkryto, jest związanych głównie z przewlekłym zapaleniem mózgu (lub zapaleniem układu nerwowego), które również zwiększają ryzyko tej choroby. Jednak to utrata synaps jest zmianą neurologiczną najbardziej skorelowaną z ciężkością demencji. „Zawsze było trochę zaskakujące, że badania przesiewowe całego genomu nie zidentyfikowały genów choroby Alzheimera, które są bezpośrednio związane z synapsami i neuroplastycznością” – mówi Rudolph Tanzi.
Wcześniej podstawowym narzędziem używanym do identyfikacji genów choroby Alzheimera było badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS). W GWAS genomy wielu osób są skanowane w poszukiwaniu wspólnych wariantów genów, które występują częściej u osób z daną chorobą. Jednak standardowy GWAS pomija rzadkie warianty genów (występujące u mniej niż 1 proc. populacji).
„Ten artykuł prowadzi nas do następnego etapu odkrywania genów chorób, dając nam możliwość przyjrzenia się całej sekwencji ludzkiego genomu i oceny rzadkich wariantów genomowych, czego wcześniej nie mogliśmy zrobić” – mówi główny autor badania, dr Dmitry Prokopenko z MGH’s McCance Center for Brain Health.
Odkryte warianty genów mogą zasugerować nowe cele dla opracowywania leków ukierunkowanych na poprawę neuroplastyczności i stabilności synaps. “Identyfikacja mniej powszechnych mutacji genów, które zwiększają ryzyko choroby Alzheimera jest ważna, ponieważ mogą zawierać krytyczne informacje o biologii choroby” – wyjaśnia dr Tanzi. „Rzadkie warianty genów to ciemna materia ludzkiego genomu” – spośród trzech miliardów par nukleotydów, które tworzą pełny zestaw DNA, każda osoba ma od 50 do 60 milionów wariantów genów – z czego 77 proc. jest rzadkich.
Poszukując rzadkich wariantów genów choroby Alzheimera, doktorzy Tanzi, Prokopenko i ich współpracownicy przeprowadzili sekwencjonowanie całego genomu (WGS) u 2247 osób z 605 rodzin obejmujących wielu członków, u których zdiagnozowano tę chorobę. Przeanalizowali także zbiory danych WGS dotyczące 1669 niespokrewnionych osób. W badaniu zidentyfikowano 13 wcześniej nieznanych rzadkich wariantów genów związanych z chorobą Alzheimera. Co ciekawe, te warianty genów były związane z funkcjonowaniem synaps, rozwojem neuronów i neuroplastycznością.
„Uważamy, że dzięki tym badaniom stworzyliśmy nowy szablon umożliwiający wykraczanie poza standardowe GWAS i powiązanie choroby z typowymi wariantami genomu” – mówi dr Tanzi, który widzi dla swoich metod potencjał do badania genetyki wielu innych schorzeń. Ponadto planuje użyć trójwymiarowych modeli hodowli komórek i organoidów mózgu, które on i jego koledzy opracowali w ciągu ostatniej dekady – aby zbadać, co dzieje się, gdy rzadkie mutacje zidentyfikowane w tym artykule są wstawione do neuronów – „To może pomóc nam w odkrywaniu nowych leków”.
W badaniach brały też udział Harvard TH Chan School of Public Health i Beth Israel Deaconess Medical Center. (PAP)
