Czy w XXI wieku ostra białaczka szpikowa jest chorobą uleczalną? Kim są pacjenci fit i unfit? Jakie są możliwości współczesnej farmakoterapii? Kto może skorzystać z przeszczepu szpiku kostnego? Odpowiada prof. dr hab. n. med. Agnieszka Wierzbowska, kierownik Oddziału Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Kliniki Hematologii Wojewódzkiego Wielospecjalistycznego Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi
– O programie B.114 dotyczącym leczenia chorych na ostrą białaczkę szpikową (AML) mówi się, że jest najlepszy w Europie. Czy zgadza się Pani Profesor z tym stwierdzeniem?
Agnieszka Wierzbowska – Jest jednym z najlepszych w Europie. Mamy bardzo dobrą dostępność do nowoczesnych terapii dla chorych na ostrą białaczkę szpikową. Gdybyśmy chcieli odnieść się do rekomendacji ogólnoświatowych czy ogólnoeuropejskich, to brakuje nam tylko refundacji drugiego inhibitora FLT3, czyli kwizartynibu, dla chorych leczonych intensywnie. Mamy jednak dostęp do inhibitora I generacji, czyli midostauryny, więc ci chorzy nie są zupełnie pozbawieni nowoczesnego leczenia.
Jest jeszcze obszar do refundacji w leczeniu podtrzymującym po transplantacji allogenicznej chorych z mutacją FLT3. W tym przypadku są rekomendowane dwa inhibitory – sorafenib i gilterytinib. Leczenie podtrzymujące po transplantacji zmniejsza ryzyko nawrotów i wydłuża całkowite przeżycie. W związku z czym myślę, że to jest taka przestrzeń, którą moglibyśmy jeszcze poprawić. Natomiast w zakresie pozostałych nowoczesnych terapii, które są zarejestrowane przez Europejską Agencję Leków (EMA), to pozostałe nowoczesne terapie mamy dostępne zarówno dla chorych kwalifikujących się do leczenia intensywnego, jak i dla chorych, którzy kwalifikują się do leczenia mniej intensywnego.
– Mówi Pani o dostępności inhibitorów I generacji. Czym różnią się od nich te jeszcze nowocześniejsze?
– Wspomniany przeze mnie kwizartynib jest inhibitorem II generacji. Różnica między nim a inhibitorami I generacji wynika z ich swoistości. Starsze leki są mało swoiste i oprócz kinazy FLT3 blokują również inne kinazy komórkowe np. PDGFRA, c-KIT, co może powodować większe nasilenie działań niepożądanych związanych z ich hamowaniem. Nazywamy to efektem „off-target”, czyli pozatargetowym. Natomiast inhibitory drugiej generacji, do których należy kwizartynib są dużo bardziej selektywne i mają też większą siłę hamowania receptora FLT3.
Niestety nie ma badań porównujących w sposób randomizowany inhibitory pierwszej generacji z inhibitorami drugiej generacji. Wszystkie dotychczasowe badania dotyczyły dołączenia inhibitora do standardowej chemioterapii vs. standardowa chemioterapia. A takie analizy są obarczone pewnym błędem wynikającym z tego, że w jednym i drugim badaniu może być trochę inna grupa pacjentów. W związku z tym trudno jest jednoznacznie powiedzieć, że jeden inhibitor jest lepszy niż drugi. Idealnie by było, gdybyśmy jako lekarze mieli możliwość dostępu do obu inhibitorów, żeby np. w oparciu o wyniki badań rejestracyjnych wybrać taką subpopulację chorych, którzy odnoszą największą korzyść z konkretnego leku.
– Jakie są różnice między ostrą białaczką szpikową a przewlekłą?
– Niewątpliwie oprócz różnic patogenetycznych, biologii choroby, przede wszystkim istnieje ogromna różnica w przebiegu klinicznym. Ostre białaczki są chorobami niezwykle agresywnymi, w których bardzo ważne jest szybkie postawienie rozpoznania i sprawne włączenie właściwego leczenia. Odraczanie rozpoznania wiąże się z istotnym pogorszeniem wyników leczenia, a trzeba podkreślić, że pacjent z ostrą białaczką nieleczony umiera w ciągu 4 do 6 tygodni.
Przebieg kliniczny białaczki przewlekłej jest powolny, łagodny i nawet jeśli pacjenci trafiają do nas z zaawansowaną chorobą, to zwykle w dobrym czy dość dobrym stanie ogólnym. Mamy więc trochę więcej czasu na podjęcie odpowiednich działań terapeutycznych. Kolejna różnica jest taka, że z ostrymi białaczkami walczymy nowoczesnymi narzędziami terapeutycznymi i staramy się chorego wyleczyć. Mówi się o możliwości wyleczenia nawet 40 proc. pacjentów, dzięki zastosowaniu intensywnej chemioterapii i transplantacji lub mniej intensywnej chemioterapii i transplantacji. Przy czym odsetek wyleczeń ostatecznie zależy od grupy ryzyka genetycznego. W grupie korzystnego ryzyka to jest ok. 70 proc., niekorzystnego – ok. 20 proc.
W przypadku białaczek przewlekłych leczenie najczęściej sprowadza się do bardzo dobrej kontroli choroby, która np. w przewlekłej białaczce szpikowej jest możliwa do osiągnięcia przy wykorzystaniu nowoczesnych leków – inhibitorów kinazy BCR-ABL czy asciminibu, kolejnego inhibitora ABL. Pozwala to na wydłużenie przeżycia i tak dobrą kontrolę choroby, że średnie przeżycie chorych z przewlekłą białaczką szpikową nie różni się od średniego przeżycia osób bez przewlekłej białaczki szpikowej.
– Leczenie ostrych białaczek jest agresywne?
– Nawet bardzo agresywne. Intensywna chemioterapia prowadzona jest w dużej mierze, zwłaszcza na początku, w warunkach szpitalnych. Leczenie wymaga każdorazowo 4-6-tygodniowych hospitalizacji. W białaczkach przewlekłych najczęściej jest prowadzone w sposób ambulatoryjny, za pomocą doustnych leków, czasami jednodniowych wlewów immunoterapii, jak w przewlekłej białaczce limfocytowej. Więc ma to leczenie inny wpływ na jakość życia pacjenta.
– A jakie znaczenie ma przeszczep?
– Przeszczep ma przede wszystkim znaczenie w białaczkach ostrych. Jest to standardowa metoda terapeutyczna wykorzystywana w leczeniu chorych, zwłaszcza z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka. I jest to najczęstsze na świecie wskazanie do allogenicznej transplantacji. Uważa się, że w AML ponad połowa chorych wymaga transplantacji i ją otrzymuje. Leczenie transplantacyjne uważa się za najbardziej agresywną formę postępowania z chorymi na ostre białaczki.
– Czy terapie CAR-T są wykorzystywane w AML?
– Białaczki ostre dzielimy w zależności od tego, z której linii hematopoetycznej się wywodzą. Jeżeli ostra białaczka wywodzi się z linii limfocytarnej, czyli młodych prekursorowych komórek linii limfocytarnej, mówimy, że jest to ostra białaczka limfoblastyczna. Dla tych białaczek mamy dostępną w Polsce terapię CAR-T w kolejnych liniach leczenia, czyli w postaciach opornych i nawrotowych. Terapię CAR-T możemy zastosować w tym przypadku, bo na komórkach białaczkowych jest obecny antygen, będący dobrym celem dla terapii CAR-T, która jest standardowym narzędziem terapeutycznym. Dużo większy problem jest z białaczkami szpikowymi, które są u osób dorosłych najczęstszymi ostrymi białaczkami – stanowią 70 proc. wszystkich ostrych białaczek. W ich przypadku nie ma antygenu na powierzchni komórki białaczkowej, który byłby dobrym celem dla terapii CAR-T. Dlatego, że większość antygenów, która jest na komórkach białaczkowych znajduje się również na zdrowych komórkach, takich młodych, prekursorowych hematopoezy. Jeśli podamy terapię CAR-T, możemy nieodwracalnie zniszczyć zdrowy szpik kostny. Toczą się bardzo intensywne poszukiwania dobrego celu dla terapii CAR-T, który byłby specyficzny dla komórki białaczkowej, a nie występował na zdrowych komórkach hematopoezy.
Kim są pacjenci “unfit”?
Jak mówiłam, są chorzy, którzy kwalifikują się do intensywnej chemioterapii, i tych nazywamy pacjentami fit, choć odchodzimy od tego pojęcia. Mówi się po prostu, że jest to chory kwalifikujący się do intensywnego leczenia. Druga grupa to osoby, które z powodu zaawansowanego wieku, licznych chorób współistniejących, nie kwalifikują się do leczenia intensywnego, bo byłoby ono obarczone pewnym ryzykiem śmiertelności.
W kwalifikacji bardzo starannie bilansujemy korzyści z leczenia, ale też ryzyko zgonu związanego z leczeniem. U tych chorych unfit najczęściej ryzyko zgonu związanego z podaniem intensywnej chemioterapii sięga lub przekracza 30 proc., co jest trudne do akceptacji. Wtedy oferujemy chorym mniej intensywną chemioterapię, która dzięki właśnie rejestracji nowoczesnych terapii celowanych i ich dostępności w Polsce znacząco poprawiła wyniki leczenia w tej podgrupie chorych. I mam tu na myśli dwa leki.
– Jak się ich leczy?
– Jeden to jest wenetoklaks, czyli inhibitor BCL-2, który stosowany jest u zdecydowanej większości chorych w połączeniu z azacytydyną (schemat VEN + AZA) lub innym lekiem hipometylującym. Jest to obecnie standard postępowania terapeutycznego w grupie chorych niekwalifikujących się do leczenia intensywnego. Co ciekawe, leczenie to pozwala uzyskać odsetek remisji na poziomie 67 proc. i to jest wynik porównywalny z tym, który można byłoby uzyskać za pomocą standardowej chemioterapii. To leczenie istotnie wydłużyło całkowite przeżycie. Od czasu dostępności wenetoklaksu w Polsce w ramach programu lekowego mamy wielu chorych, którzy żyją 3-3,5 roku w całkowitej remisji, otrzymując konsekwentnie leczenie.
W przypadku samych leków hipometylujących mediana przeżycia to było 8 miesięcy. Więc ten postęp dzieje się na naszych oczach. Widzimy, że chorzy żyją dłużej, mają lepszą jakość życia, bo jak uzyskują remisję to się uniezależniają od pobytu w szpitalu, przetaczania krwi, przetaczania płytek. Jednocześnie ogranicza wykorzystanie cennych zasobów, takich jak krew i czas personelu medycznego. Zmniejszenie potrzeby przetoczeń krwi ma dodatkowe znaczenie w sytuacji, gdy dostępność krwi i jej składników pozostaje wyzwaniem, zwłaszcza w obliczu rosnącego zapotrzebowania w starzejącym się społeczeństwie. Mniejsza liczba hospitalizacji to z kolei nie tylko większy komfort i bezpieczeństwo pacjentów, ale także realne odciążenie oddziałów hematologicznych oraz bardziej efektywne wykorzystanie ograniczonych środków finansowych i kadrowych.
Czyli oprócz wydłużenia przeżycia obserwujemy istotną poprawę jakości życia wielu z tych chorych. Na przykład w międzyczasie poddawani są innym terapiom z powodu czy innych nowotworów, czy jakichś zabiegów, np. wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego.
Drugim lekiem, który jest dostępny od stycznia 2025 roku, jest iwosydenib. To jest z kolei inhibitor dehydrogenazy izocytrynianowej, IDH1. Jest on zarejestrowany dla chorych z mutacją IDH1, którzy stanowią ok. 6-10 proc. populacji chorych starszych. Potrzebna jest jest w tej grupie pogłębiona diagnostyka genetyczna, żeby zidentyfikować chorych do terapii celowanej iwosidenibem. U pozostałych chorych stosujemy wenetoklaks w skojarzeniu z azacydydyną.
– Jak w ostatnich latach zmieniły się możliwości leczenia pacjentów hematoonkologicznych?
– Myślę, że to, co się wydarzyło w ostatniej dekadzie, to jest ogromny postęp w leczeniu, a jest on możliwy dzięki poznaniu szczegółowej biologii nowotworów, z którymi się mierzymy. Wprowadzenie nowoczesnych technik diagnostycznych, takich jak badania molekularne, sekwencjonowanie nowej generacji, pokazało nam, że to co pod mikroskopem wygląda niemalże jednakowo, to co daje ten sam obraz kliniczny, u różnych pacjentów ma różne podłoże genetyczne, czyli różne mutacje mogą doprowadzić do tego samego obrazu klinicznego.
Konwencjonalna chemioterapia jest leczeniem niecelowanym, jest trochę jak wielki młot, którym się wybija wszystkie komórki, niezależnie od tego jakie są. Wiadomo było, że na część komórek to nie będzie działać. Poznanie biologii białaczek i zrozumienie, że u chorego A aktywacja jednego szlaku przekaźnictwa komórkowego prowadzi do rozwoju choroby, a u chorego B innego szlaku przekaźnictwa komórkowego, doprowadziły do koncepcji leczenia spersonalizowanego. Polega ono na wykorzystaniu nowoczesnych terapii spersonalizowanych, czyli leków, które blokują poszczególne szlaki aktywowane przez różne mutacje genetyczne.
Dołożenie tych leków do terapii standardowych, stało się podstawą przełomu, którego świadkami jesteśmy. Leczenie robi się spersonalizowane, bardzo precyzyjne, uszyte na miarę dla chorego w zależności od jego profilu genetycznego. Obserwujemy wtedy mniej działań niepożądanych, natomiast dużo wyższą skuteczność leczenia.
W badaniach klinicznych znajduje się wiele cząsteczek, nowych leków. Część już jest zarejestrowana przez FDA, a grupą budzącą ogromne nadzieje są inhibitory meniny. Pojawiają się kolejne inhibitory FLT3, inhibitory innych kinaz. Myślę, że teraz jest zielone światło dla hematoonkologii, zwłaszcza w leczeniu ostrych białaczek, a w niedługim czasie powinniśmy spodziewać się kolejnych refundacji.
– Czego brakuje w diagnostyce hemtoonkologicznej?
– Natomiast chciałabym z całą mocą podkreślić, że żebyśmy mogli stosować te nowoczesne, fantastyczne narzędzia, musimy być również wyposażeni w bardzo dobre, wysokiej jakości narzędzia diagnostyczne, które będą dostarczały nam informacje w krótkim czasie.
To nie jest tak, że możemy czekać półtora miesiąca na wynik NGS albo na jakieś inne badania, bo to nie jest guz lity. W ostrej białaczce do dwóch tygodni możemy poczekać, ale potem już trzeba chorego leczyć. W związku z czym pewnym elementem, który wymaga systemowego rozwiązania jest stworzenie w Polsce sieci nowoczesnej diagnostyki genetycznej, tak żeby wszystkie ośrodki miały jednakowy dostęp do niej i również stworzenie takiego systemu, z pełnym nadzorem, żeby wszyscy pacjenci mieli równy dostęp do terapii.
Musimy mieć pewność, że niezależnie od tego, czy pacjent ma diagnozowaną białaczkę w ośrodku uniwersyteckim, który dysponuje własnym laboratorium, czy to rozpoznanie pada na poziomie szpitala, nieuniwersyteckiego, szpitala powiatowego, który ma oddział hematologiczny, to w tym szpitalu powiatowym też pacjent będzie miał wykonaną niezbędna diagnostykę a szpital będzie zobowiązany tę diagnostykę zakontraktować i przeprowadzić. Wydaje się, że dostęp mniejszych szpitali do adekwatnej diagnostyki genetycznej jest nadal niewystarczający.
– W rozwiązaniu problemów ma pomóc Krajowa Sieć Hematologiczna.
– Bardzo na nią czekamy. Wydaje się, że wprowadzenie KSH z jednej strony bardzo uporządkuje proces diagnostyczny, wyznaczy standardy diagnostyczne. A z drugiej pozwoli dzięki różnym wskaźnikom i miernikom, które są przewidziane, zweryfikować, czy standardy są realizowane, a jeśli nie są, to być może wskazać przestrzeń do poprawy. Pacjent musi mieć zagwarantowaną równą dostępność do badań genetycznych i nowoczesnych terapii. Bo jeśli ktoś nie będzie miał badania genetycznego, nie otrzyma nowoczesnego leczenia.
Tak że bardzo mocno trzymam kciuki za KSH, ale wydaje się, że również stworzenie sieci laboratoriów, które prowadziłyby diagnostykę genetyczną i na przykład mogłyby swoje usługi sprzedawać mniejszym ośrodkom, korzystając oczywiście z certyfikowanych testów, wystandaryzowanych metod, czyli wysokiej jakości technologii, byłoby kluczowe.
Mam szczęście pracować w ośrodku wyposażonym w dobrej klasy laboratorium genetyczne, ale to jest wielospecjalistyczny, wojewódzki szpital. Tak że nasi pacjenci mają krótki czas oczekiwania na badania, które są wykonywane zgodnie z aktualnymi rekomendacjami Europejskiej Sieci ds. Białaczek. Mamy wyniki w ciągu kilku dni, a badania najnowsze, panelowe, sekwencjonowania nowej generacji, mniej więcej po dwóch do trzech tygodni. Są to badania często uzupełniające. Skrining mutacyjny – czy ktoś powinien dostać leczenie z jakąś dodatkową terapią celowaną – mamy wykonany szybko, w ciągu trzech do pięciu dni od momentu przyjścia pacjenta do szpitala.
(rozmawiała Iwona Kazimierska)
