Mutacje genów BRCA1/BRCA2 przez lata kojarzone były głównie z rozwojem raka piersi i raka jajnika. Dziś już wiadomo, że odgrywają również istotną rolę również w rozwoju raku gruczołu krokowego, powodując nowotwory bardziej agresywne niż u osób bez mutacji. Wykrycie tych mutacji daje szanse chorym na wydłużenie życia dzięki zastosowaniu inhibitorów PARP.
„Uszkodzenia genów BRCA2/BRCA1 u chorych na raka prostaty są stosunkowo rzadkie. W jednym z badań, w którym oceniano częstość uszkodzeń 15 różnych genów, odpowiedzialnych za naprawę DNA, mutacje w genie BRCA2 stwierdzono u niespełna 9 proc. chorych, zaś BRCA1 zaledwie u 1 proc. Tak więc maksymalnie 10 proc. chorych na raka prostaty ma takie mutacje. Jednak przy 22 tys. nowych zachorowań odnotowywanych każdego roku w Polsce, to jest dużo. Co ciekawe w raku piersi częstość tych mutacji waha się między 1 a 3 proc.” – mówi dr hab. n. med. Jakub Żołnierek z Kliniki Nowotworów Układu Moczowego Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie.
Poszukiwanie mutacji BRCA, choć bywa żmudne, wymagające wykonania wielu testów, w celu zidentyfikowania jednego pacjenta, ma ogromne znaczenie. „Dobrze udokumentowano, że u osób z mutacją BRCA1/BRCA2 rzadziej wykrywa się wczesne postaci guza, a im bardziej zaawanasowany nowotwór, tym mutacja częstsza. Nowotwory są wtedy bardziej agresywne niż u osób bez mutacji. Choroba szybko postępuje. W krótkim czasie powstają duże guzy wykraczające poza gruczoł krokowy lub dające przerzuty odległe. Jeśli jeszcze nie ma przerzutów, to u chorego, która ma mutację BRCA, prawdopodobieństwo ich wystąpienia w ciągu 5 lat jest kilkukrotnie wyższe niż u osoby bez mutacji” – wyjaśnia ekspert.
Inhibitory PARP w rozsianym raku opornym na kastrację
Rozwiązaniem w leczeniu chorych z mutacjami BRCA są inhibitory PARP, które wzmagają efekt uszkadzania komórek nowotworowych. Inhibitory PARP są też stosowane w skojarzeniu z nowoczesnymi lekami hormonalnymi, żeby jeszcze intensywniej oddziaływać na guzy i hamować ich wzrost. Takie leczenie jest stosowane na etapie rozsiewu raka opornego na kastrację. „Badania dotyczące zastosowania inhibitorów PARP w połączeniu z nowoczesnymi lekami hormonalnymi zostały przeprowadzone na ogólnych populacjach chorych. Dopiero później sprawdzano, czy pacjent ma mutację BRCA czy też nie. Okazało się, że łączne stosowanie wspomnianych leków jest skuteczne tak u osób z mutacją jak i bez niej. Niemniej korzyści z takiej łączonej terapii są wielokrotnie większe u chorych z mutacjami niż u tych bez mutacji. Na razie, biorąc pod uwagę toksyczność tego leczenia, a także jego koszty, jako klinicyści uważamy, że to mutacje BRCA uprawniają nas do stosowania inhibitorów PARP w ogóle i w skojarzeniu z nowoczesnymi lekami hormonalnymi” – mówi dr hab. Jakub Żołnierek.
W Polsce inhibitory PARP są refundowane w monoterapii w II lub III linii leczenia raka opornego na kastrację. W Europie są już zarejestrowane opcje wykorzystania inhibitorów PARP na wcześniejszych etapach leczenia w połączeniu z nowoczesnymi lekami hormonalnymi. W naszym kraju czynione są starania o refundację tej terapii. „Trwają badania łącznego wykorzystania inhibitorów PARP i nowoczesnej terapii hormonalnej w rozsiewie raka gruczołu krokowego wrażliwego na kastrację, czyli na jeszcze wcześniejszym etapie. Udowodniono bowiem, że leki ukierunkowane molekularnie, takie jak inhibitory PARP, lepiej sobie radzą z guzem wcześniej podane, a nie dopiero u pacjenta już poważnie przeleczonego np. chemioterapią. Teraz praktyka wygląda tak, że inhibitor PARP podajemy pacjentowi z opornym na kastrację guzem z rozsiewem, bo takie jest wskazanie refundacyjne. Gdy widzimy, że klasyczne formy leczenia zawodzą, wykonujemy diagnostykę w kierunku mutacji, żeby sprawdzić, czy może warto zastosować u tego pacjenta leczenie inhibitorem PARP” – dodaje dr hab. Jakub Żołnierek.
Badania molekularne powinny być dostępne ambulatoryjnie
Ekspert podkreśla, że badanie molekularne na tym etapie choroby i zastosowanie inhibitora PARP, to trochę za późno. „Uszkodzenia genów BRCA1/BRCA2 w połowie przypadków są dziedziczone po rodzicach. Jeśli mamy pacjenta, u którego w wywiadzie rodzinnym są raki BRCA-zależne (raka piersi, jajnika, raka trzustki, prostaty), zachorowania w młodym wieku, rak rozsiany już w momencie rozpoznania – powinno nas to skłaniać do wcześniejszego zlecenia diagnostyki molekularnej. Żebyśmy wiedzieli, czego się spodziewać. Przy obecności mutacji guz rośnie szybciej, słabiej odpowiada na chemio- i hormonoterpię, trzeba będzie często szukać kolejnych opcji leczenia. I wreszcie, skoro mutacja została odziedziczona po rodzicach, być może należałoby rozszerzyć diagnostykę na rodzeństwo pacjenta, by sprawdzić, czy ono też ma mutację BRCA. Jeśli tak, takie rodzeństwo powinno być objęte poradnictwem genetycznym”.
Komu można zlecić badanie molekularne, nie jest doprecyzowane. Wciąż trwają badania, które mają ustalić, kiedy i na jakim etapie choroby należy je wykonywać. „Opieramy się na rekomendacjach towarzystw naukowych – amerykańskich i europejskich. Te zalecenia różnią się, więc jest pewne zamieszanie, musimy tez pamiętać o rachunku farmakoekonomicznego. Na pewno wykonujemy badania molekularne u pacjentów z rozsianym rakiem opornym na kastrację, bo mamy leki, które możemy im podać. Natomiast na wcześniejszych etapach choroby decydują niuanse. Możemy zlecić taką diagnostykę u pacjentów, u których został rozpoznany rak prostaty. Jeśli tego rozpoznania nie ma, ale mamy podejrzenie mutacji, kierujemy pacjenta do poradni genetycznej. Ja jako onkolog mogę zlecać wykonanie diagnostyki molekularnej, wyłącznie w ośrodku, który ma podpisany z NFZ kontrakt na hospitalizacje. Można by te badania przeprowadzić ambulatoryjnie, w placówkach, które nie mają zakontraktowanej działalności szpitalnej. A tak, dostęp chorych do diagnostyki molekularnej jest sztucznie ograniczony. Trwają prace, żeby to ograniczenie znieść, żeby badania mogła wykonywać każda poradnia onkologiczna” – mówi ekspert.
Inhibitory PARP nie są w stanie wyleczyć chorych z opornym na kastrację rozsianym rakiem stercza – to terapia paliatywna, ale dzięki nim chorzy żyją kilka miesięcy (średnio siedem) dłużej niż ci, którzy takiej terapii nie otrzymali. „Mowa tutaj o medianie czasu przeżycia całkowitego, a więc formie statystycznego uśrednienia tej wartości. Są zatem pacjenci, którzy będą żyć dłużej, niż wynika to ze statystyki. Ale nawet te kilka miesięcy na korzyść inhibitorów PARP – to postęp. Dokonuje się on co prawda małymi krokami, jednak cały czas trwają poszukiwania coraz bardziej efektywnych i coraz lepiej tolerowanych terapii. Na przestrzeni ostatniej dekady czas przeżycia chorych na raka prostaty, mimo rozsiewu i znacznego zaawansowania choroby nowotworowej, podwoił się z 30 miesięcy do ponad 60” – podsumowuje dr hab. Jakub Żołnierek.
