Rośnie dostępność nowoczesnego leczenia raka płuca, rejestrowane są nowe cząsteczki, trwają badania kliniczne. Lekarze i pacjenci mają w czym wybierać. A raczej: mieliby, gdyby wiedzieli, jak. Bo za rozwojem dostępności terapii nie nadąża diagnostyka predykcyjna.
W raku płuca diagnostyka predykcyjna jest szczególnie ważna. Nie wystarczy dziś dzielić go na dwa główne typy: drobnokomórkowy rak płuca i niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). W tym drugim, obejmującym około 80 proc. przypadków, wyróżnia się obecnie raka gruczołowego (około 50 proc.), płaskonabłonkowego (około 30 proc.), wielkokomórkowego (około 2 proc.), niedrobnokomórkowego nieokreślonego inaczej (NOS, około 5 proc.) oraz inne rzadkie typy morfologiczne (około 5 proc.).
Rewolucję w leczeniu – a jednocześnie w diagnostyce – przyniosło poznanie biologii molekularnej NDRP. Okazało się, że w ponad połowie przypadków raka gruczołowego występują patogenne warianty genów lub inne ich zaburzenia. Najczęściej są to mutacje genu EGFR, KRAS, BRAF, rearanżacje genu ALK lub ROS1, fuzja kinazy receptora tyrozynowego neurotroficznego genu NTRK, mutacja lub amplifikacja genu MET, mutacja lub fuzja genu RET, mutacja receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu HER2.
Dobra wiadomość jest taka, że powodowany przez te zaburzenia rozwój nowotworu można zahamować poprzez precyzyjne leczenie ukierunkowane molekularne. Słowa klucze to tutaj: „precyzyjne” i „ukierunkowane”. Bo nowe algorytmy postępowania w terapii nowotworów płuca wymagają kompleksowej diagnostyki, a także oceny wyników leczenia w jego trakcie. Mieści się w tym m.in. ocena obecności wariantów patogennych. Obecnie przy rozpoznaniu NDRP o podtypie niepłaskonabłonkowym (rak gruczołowy, wielkokomórkowy, NOS), wymagane jest co najmniej oznaczenie statusu genów: EGFR, ALK, ROS1, NTRK i KRAS (mutacja G 12C) oraz ekspresji białka PD-L1 (badanie immunohistochemiczne). Ale rekomenduje się również inne badania.
Niemal we wszystkich przypadkach wykrycia tych wariantów patogennych istnieją już skuteczne metody leczenia – lub prawdopodobnie wkrótce się pojawią, o czym świadczy zaawansowanie badań klinicznych –. Ale na jakiej podstawie kwalifikować do nich pacjenta? „To, co stało się w ciągu ostatnich 10 lat, to ogromny postęp w leczeniu i w jego efektywności, głównie dzięki lekom ukierunkowanym molekularnie i immunoterapii. To są całkowicie nowe klasy leków – podkreśla prof. Dariusz Kowalski, sekretarz generalny Polskiej Grupy Raka Płuca. – Ale aby z nich skorzystać, pacjent musi być odpowiednio zdiagnozowany.”
Według danych NFZ, w r. 2022 zaledwie co trzeci chory onkologicznie w Polsce miał wykonane badania molekularne, przy czym badania zaawansowane tylko 8-12 proc. chorych. Na szczęście trend jest rosnący – w r. 2023 w raku płuca przeprowadzono ponad 8500 testów, a w r. 2024 ponad 10500. To jednak ciągle za mało. Dlaczego tak się dzieje? Według ekspertów rak płuca to największy beneficjent diagnostyki molekularnej, ale jednocześnie również najlepszy przykład niedomagań systemowych w Polsce. A przecież każdy miesiąc zwłoki w diagnostyce oznacza nie tylko pogorszenie rokowania pacjentów, ale także wzrost kosztów leczenia, bo leczenie zaawansowanych stadiów choroby jest nie tylko mniej skuteczne, ale też znacznie droższe.
Przyczyny tego leżą generalnie w systemie. Na przykład ocena ekspresji PD-L1 stanowi wprawdzie element standardowej diagnostyki, jednak NFZ finansuje jedynie badania, wykonywane w Jednostkach Diagnostyki Patomorfologicznej, które mają odpowiednią akredytację. Niestety część ośrodków takiej akredytacji nie posiada, a nawet nie może jej uzyskać, ponieważ proces akredytowania był prowadzony w latach 2021-2023 i nie został wznowiony. Jakie są tego skutki? Opóźnienia diagnostyczne, wynikające np. z konieczności ponownego wykonania badań w innym ośrodku. Brak akredytowanych ośrodków powoduje nierówności w geograficznym dostępie do diagnostyki.
Prof. Renata Langfort, kierownik Zakładu Patomorfologii w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc, zwraca uwagę, że problemem nie jest brak technologii, ale niewydolny system organizacyjny – „Zdarzają się sytuacje, gdy trafia do nas pacjent z diagnozą – rak niedrobnokomórkowy. Z takim wynikiem, bez badań molekularnych i immunhistochemicznych, lekarz onkolog nic nie może zrobić – nie ma podstaw, aby zakwalifikować do żadnego nowoczesnego leczenia. Wówczas pacjent musi wrócić do pierwotnego ośrodka, które wykonało biopsję, wypożyczyć bloczek, pojechać do ośrodka referencyjnego i tam mieć dopełnioną diagnostykę. To wszystko zajmuje co najmniej miesiąc. A mówimy o pacjentach, którzy są w trzecim lub czwartym stopniu zaawansowania”.
Przyczyn opóźnionego rozpoczęcia leczenia, co w oczywisty sposób wpływa na rokowania, jest zresztą wiele. Choćby niewykorzystywanie możliwości tzw. jednoczasowego (warunkowego) skierowania na badania molekularne, zlecanie sekwencyjnie badania pojedynczych genów zamiast technologii NGS (Next-Generation Sequencing). Tymczasem NGS, umożliwiające jednoczesne oznaczenie wielu wariantów patogennych – to rozwiązanie optymalne, szczególnie, gdy ograniczona jest dostępność materiału tkankowego.
Obecnie NFZ finansuje testy jednogenowe, złożone i tzw. małe panele NGS (badania zaawansowane). Natomiast kompleksowe profilowanie genomowe (CGP), które obejmuje analizę setek genów i sygnatur molekularnych (np. TMB, MSI), w Polsce nie jest finansowane jako wyodrębniona procedura, o co wnioskują od kilku lat towarzystwa naukowe. A przecież badania pokazują, że CGP pozwala u 10–20 proc. pacjentów więcej wykryć zmiany niewidoczne w innych testach, co daje szansę na skuteczną terapię lub udział w badaniach klinicznych.
U pacjentów, u których materiał tkankowy do badań jest ograniczony, niediagnostyczny, niewystarczający do dalszych analiz – dotyczy to ponad 30 proc. pacjentów z rakiem płuca – należałoby wprowadzić możliwość finansowania biopsji płynnej w trybie ambulatoryjnym. U około 10 proc. chorych z nieoperacyjnym NDRP jest to jedyna możliwość uzyskania kompleksowego rozpoznania. Dlatego eksperci apelują o refundację badań z płynnej biopsji (ctDNA) z osocza krwi w raku płuca (takie badanie jest już refundowane w niektórych innych nowotworach).
Co istotne, przybywa sytuacji, kiedy badania molekularne są niezbędne. Do tej pory miały zastosowanie głównie u pacjentów w zaawansowanych stadiach raka płuca, kiedy choroba była już rozsiana. Dziś ta perspektywa się zmienia. „Generalnie przyzwyczailiśmy się, że badania molekularne wykonywane były u chorych w stanie rozsiewu, bo takie były możliwości leczenia. Obecnie jest to implementowane także na etapie leczenia radykalnego. Drugi, trzeci stopień to już standard, ale diagnostyka molekularna wkracza również w pierwszy stopień zaawansowania” – mówi prof. Dariusz Kowalski.
Oznacza to, że badania histopatologiczne, immunohistochemiczne i molekularne są potrzebne nie tylko w chorobie zaawansowanej, lecz także przed kwalifikacją do leczenia chirurgicznego (radykalnego). Jak podkreśla prof. Kowalski, NGS powinien być złotym standardem w diagnostyce molekularnej raka płuca – „Jest to podstawowa metoda diagnostyki molekularnej ze względu na wartość, szybkość, możliwość oceny wszystkich wariantów patogennych związanych z kwalifikacją do aktywnego leczenia, jak również ze względu na małe ilości materiału biologicznego, który po prostu musimy oszczędzać – w przypadku raka płuca nie możemy sobie pozwolić na badania wykonywane pojedynczo. NGS to powinien być standard postępowania w całym kraju, a badania jednogenowe powinny być zarezerwowane dla wyjątkowych sytuacji”.
„Diagnostyka molekularna dotyczy 70 proc. pacjentów z NDRP w stadium zaawansowanym, kiedy nie mają szansy na żadne inne leczenie. Dodatkowo, dzięki temu, że mamy naprawdę dobry program lekowy, również u pacjentów we wczesnym stadium, którzy są potencjalnymi kandydatami do leczenia operacyjnego, jesteśmy zobowiązani wykonać badania biomarkerów, ponieważ ci pacjenci mają szansę na otrzymanie leczenia neoadjuwantowego, którego efekty są znakomite” – twierdzi prof. Renata Langfort. Jednak w rzeczywistości badania biomarkerów nadal zlecane są zbyt rzadko, późno albo wcale. Zdaniem dr. Andrzeja Tysarowskiego, kierownika Zakładu Diagnostyki Genetycznej i Molekularnej Nowotworów NIO-PIB, badania genetyczne są zlecane nieoptymalnie i w zbyt małej liczbie przypadków – „Dlaczego tak jest? Trudno mi odpowiedzieć na to pytanie. Pewnie wiąże się to z dostępnością do programów, do badań genetycznych w mniejszych ośrodkach. Często wykonuje się je zbyt późno albo wieloetapowo”.
Eksperci są zgodni, że skierowania na badania histopatologiczne i genetyczne powinny być obligatoryjne i wystawione jednoczasowo. Tylko pełna diagnostyka uzasadnia ponoszenie wysokich kosztów nowoczesnego leczenia. Wczesne rozpoznanie i radykalne terapie (chirurgia, radioterapia) są znacznie tańsze i skuteczniejsze niż przewlekłe leczenie paliatywne w późnych stadiach.
W trakcie spotkania Polskiej Grupy Raka Płuca przedstawiono ujednoliconą ścieżkę diagnostyki molekularnej i oceny biomarkerów, opracowaną w ramach Misji Rak Płuca. Eksperci wskazali pięć kluczowych zmian niezbędnych dla poprawy sytuacji:
- Powszechny dostęp do badań molekularnych i immunohistochemicznych – zwłaszcza paneli NGS i oznaczania ekspresji białka PD-L1, z pełnym finansowaniem niezależnie od wyniku badania.
- Refundacja badań molekularnych metodą płynnej biopsji (ctDNA) u pacjentów z niedoborem materiału tkankowego.
- Wznowienie akredytacji zakładów patomorfologii i realizacja krajowej certyfikacji laboratoriów wykonujących badania predykcyjne.
- Wcześniejsze zlecanie badań molekularnych – już przez pulmonologów i torakochirurgów, co daje szanse na włączenie terapii okołooperacyjnej.
- Optymalizacja ścieżki diagnostycznej – w tym stosowanie jednoczasowych skierowań warunkowych na badania predykcyjne oraz standardowe wykonywanie badań molekularnych jednoczasowo zamiast sekwencyjnie, czyli standardowe wykorzystanie technologii NGS.
