Podejście naszych rządzących, bez względu na opcję polityczną, do problemów onkologii dziecięcej i transplantologii dziecięcej, jest generalnie dobre – przyznaje prof. dr hab. Krzysztof Kałwak, kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu (tzw. „Przylądka Nadziei”). Kadr nie brakuje, kolejki niemal nie występują, rozwój badawczy trwa. Są jednak obszary, gdzie dobrego – merytorycznego – podejścia jest nieco za mało, przez co niepotrzebne bariery administracyjne blokują pacjentom dostęp do terapii.
– Transplantologia, obok onkologii, to według mnie dziedzina dla wyjątkowych emocjonalnych twardzieli. A gdy do tego pacjentami są dzieci…
Prof. Krzysztof Kałwak – Każdy pacjent jest taki sam, aczkolwiek rzeczywiście, w przypadku dzieci bardziej się z nimi i ich rodzinami wiążemy, bardziej przeżywamy porażki i klęski, bo chcielibyśmy, żeby wszyscy byli beneficjentami naszej terapii, a to nie zawsze jest niestety możliwe.
Na oddział transplantacyjny wchodzą dzieci, które nie mają bez przeszczepu szans. Jesteśmy w stanie uratować 70 proc. z nich i na tym się skupiam. Musimy się rozwijać, jest jeszcze wiele do zrobienia i każda poprawa o 1 czy 2 proc. – to już jest sukces.
– A jak wypadamy na tle innych krajów?
– W Polsce wcale nie jest tak źle – uważam, że sytuacja naszych pacjentów wobec pacjentów na Zachodzie jest porównywalna. Oczywiście programy lekowe z nowoczesnymi lekami wchodzą łatwiej do grupy dorosłych – choćby taka profilaktyka infekcji CMV po przeszczepie szpiku, która najpierw finansowana była dla dorosłych, ponieważ lek był zarejestrowany tylko dla nich. Firmy farmaceutyczne nie zawsze są zainteresowane tym, żeby prowadzić badania w grupie dzieci, bo to są duże koszty przy mniejszych grupach pacjentów. Ale oprócz programów lekowych mamy też ratunek w postaci RDTL. Podejście naszych rządzących, bez względu na opcję polityczną, do problemów onkologii dziecięcej i transplantologii dziecięcej, jest generalnie dobre.
– A gdzie jest na przykład dużo gorzej?
– W Brazylii na przykład finansowanie jest dramatyczne – często jest tak, że pacjent wchodzi do kliniki z własnym lekiem. W Polsce to nie do wyobrażenia. Oczywiście ciągle zdarzają się u nas zbiórki publiczne na coś, co nie jest refundowane, ale najczęściej ten brak refundacji nie wynika z tego, że jesteśmy jakoś wybitnie pokrzywdzeni i we Francji, Anglii czy Niemczech też jeszcze tej refundacji nie ma. Mamy za to finansowanie terapii CAR-T, a przecież to jest bardzo drogie, mamy finansowanie terapii genowych w SMA.
Wracając do klasycznej transplantologii i przeszczepiania komórek macierzystych – jak to się robi, skąd się bierze te komórki?
– Jedną z metod jest pobranie szpiku z talerza kości biodrowej w znieczuleniu ogólnym, w ilości od pół do półtora litra w zależności od wagi zarówno dawcy, jak i biorcy. Procedura trwa pół godziny do godziny i nie pozostawia żadnych śladów poza niewielkim obniżeniem hemoglobiny. Następnego dnia dawca może już pracować, szpik zregeneruje się w ciągu kilkunastu dni. Drugą metodą jest pobranie z krwi obwodowej przy użyciu separatora komórkowego po wcześniejszej mobilizacji komórek czynnikiem wzrostu – jest to w tej chwili najczęstsza na świecie metoda pobierania komórek krwiotwórczych od dawców niespokrewnionych, przypomina ona oddawanie krwi. No i jeszcze jest trzecie źródło, które też jest wykorzystywane, czyli krew pępowinowa. To bezbolesny, nieinwazyjny zabieg, który odbywa się zaraz po porodzie – polega na pobraniu krwi z pępowiny i ewentualnie dodatkowo łożyska do specjalnego pojemnika przez przeszkoloną położną.
– Czyli mamy trzy źródła komórek krwiotwórczych: szpik, krew obwodowa i krew pępowinowa. I co się dalej dzieje z pobranym materiałem?
– Materiał najpierw trafia do banku komórek, a następnie, w dniu zero, do pacjenta. Jest podawany dożylnie. Myślę, że wskazań do podania u dzieci naliczylibyśmy już ponad 100, bo oprócz białaczek mamy chłoniaki i szereg chorób nienowotworowych, niedobory odporności, wrodzone niedomogi szpiku, dysregulacje immunologiczne, choroby autoimmunologiczne, niektóre schorzenia neurometaboliczne…
– Wśród zastosowań komórek macierzystych wymienia się także działanie mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) – że jest wielopotencjalne, porozmawiajmy więc o ich potencjale.
– Tutaj dla porządku trzeba podkreślić: jeśli mówimy o transplantologii, to mówimy o przeszczepach komórek krwiotwórczych, natomiast komórki mezenchymalne to jest coś innego – to komórki, które są komórkami w pewnym sensie „pomocniczymi”, które mogą być uzyskiwane ze szpiku kostnego lub ze sznura krwi pępowinowej. Dzięki nim nie uzyskamy wszczepu takiego, jak przy klasycznej transplantacji, ale one mogą nam pomóc w określonych schorzeniach. Możemy je uznać za wielopotencjalne, bo mogą różnicować się w pewne typy komórek, np. w komórki kostne, w komórki chrzęstne czy w komórki tłuszczowe.
– A jakie pomocnicze zastosowanie mogą mieć w transplantologii?
– Przede wszystkim jako komórki modulujące odpowiedź immunologiczną, ponieważ mają taką charakterystyczną cechę, że są wybitnie nieimmunogenne, czyli zmniejszają ryzyko odrzucenia przez układ odpornościowy ich własnych komórek. Mogą również zmniejszać wszelkie zapalenia, w tym na przykład zapalenie towarzyszące chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi – na świecie są dostępne leki oparte na komórkach mezenchymalnych wykorzystywane w tej chorobie.
– Rozumiem, że u Pana w klinice też są tak wykorzystywane?
– W naszej klinice stosujemy je od dosyć dawna właśnie w leczeniu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi – najczęściej jako terapie ostatniego rzutu czy ratunkowe, więc tutaj każda najmniejsza poprawa to sukces. W Niemczech, ale również u nas, trwa badanie kliniczne, które ma pokazać, że stosowanie tych komórek w przypadku sterydoopornej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi może prowadzić do odpowiedzi, do wyleczenia i do naprawdę dobrego komfortu życia pacjentów. To jest modulacja układu odpornościowego.
W Niemczech stosowane są komórki izolowane ze szpiku kostnego. W Polsce stosowaliśmy swego czasu komórki mezenchymalne izolowane ze sznurów pępowiny, a następnie hodowane w odpowiednich warunkach. To jest proces dosyć żmudny i czasochłonny, a że to trwa, to trochę musi kosztować. Jutro lecę do Barcelony na konferencję edukacyjną grupy EBMT i tam też jednym z tematów będzie zastosowanie komórek mezenchymalnych w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi. Tak że dzieje się.
– Ale w Polsce dzieje się dobrze, czy trochę pod górkę?
– Możemy stosować wytwarzane w Polsce komórki mezenchymalne jako tzw. wyjątek szpitalny, za zgodą Komisji Bioetycznej. Komórki wytwarzane są dla konkretnego pacjenta. Niestety nie jest to standardowa procedura do celów refundacji i możliwe jest jedynie finansowanie ze źródeł fundacyjnych. Drugą opcją byłby RDTL, ale jako że takie wytwarzane na zlecenie komórki nie są typowym lekiem dostępnym z półki, niestety nie posiadają specjalnego numeru, który jest niezbędny, by złożyć wniosek o RDTL. Wiem, że coraz głośniej mówi się o kryzysie finansów państwa, ale mimo wszystko liczę, że znajdą się też środki na terapię genową leukodystrofii metachromatycznej, która będzie prowadzona w naszej klinice. To też są pojedynczy pacjenci.
– A czy poza Europą komórki mezenchymalne są zarejestrowane jako lek, który można stosować?
– Tak, np. w Japonii – ale to jest kraj, który jest tak daleko i jest tak specyficzny, jeśli chodzi o immunogenność, że trudno w ogóle opierać się na tym, co tam się dzieje. To jest jedna grupa ludzi, którzy od lat mieszkają na czterech dużych wyspach, ale mimo wszystko w dość hermetycznym środowisku. No i w grudniu ubiegłego roku FDA zatwierdziła ten produkt w USA. Tam komórki MSC mogą być wykorzystywane właśnie do leczenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.
– Czy ta choroba to wynik błędu przeszczepienia? Czy po prostu nigdy nie mamy pewności, że się wydarzy?
– Przy przeszczepianiu komórki od dawcy kluczowym parametrem jest zgodność antygenowa HLA. Chodzi o to, żeby ten dawca był „bliźniakiem genetycznym” dla pacjenta. Teoretycznie, przy zgodnym dawcy rodzinnym, po takich przeszczepieniach ryzyko powinno być jak najmniejsze, ale pewności nie ma nigdy. Oczywiście zawsze badamy najważniejsze antygeny zgodności tkankowej. Nawet jak one są super, to przecież mamy jeszcze mnóstwo antygenów tzw. mniejszej zgodności tkankowej. Mamy rodzeństwo: dziewczynka i chłopiec. Chłopiec jest pacjentem, dziewczynka dawczynią, wiadomo więc, że nawet jeśli są zgodni w układzie HLA (zbiór genów na chromosomie 6, które kodują białka znajdujące się na powierzchni komórek, odpowiedzialne za rozpoznawanie „własnych” i „obcych” cząsteczek i tkanek w organizmie – red.) wymaganym do transplantacji, to jednak wciąż różnią się wieloma cechami, choćby płcią. To już jest ten „miszmasz”, który może skutkować wystąpieniem choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.
W przypadku dawców niespokrewnionych, nawet jeśli mamy na papierze super zgodnego dawcę w Hiszpanii, to może się okazać, że w ramach antygenów mniejszej zgodności tkankowej niezgodnością będzie właśnie pochodzenie latynoskie. Dlatego dawców powinno się dobierać w obrębie rasy. Chodzi o zminimalizowanie różnic, które powodują wystąpienie choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Mimo tego, że transplantologia ma już prawie 60 lat, to ciągle ten temat jest obecny i ciągle pacjenci mają powikłania w postaci tej choroby.
– W naszym systemie ciągle obecny jest też problem kolejek. Czy on dotyka także Pana pacjentów?
– Oczywiście czasami czeka się do poradni hematologicznej, do jakiejś prostej kontroli, ale generalnie w onkologii dziecięcej, transplantologii dziecięcej, my nie mamy kolejek, to jest zupełnie inny świat. Jeśli pacjent dziecięcy ma nowotwór, to musi być po prostu przyjęty i musimy się nim zająć – i tak zawsze robimy. Przyjmujemy na bieżąco, wyjątkowo rzadko zdarzały się takie sytuacje, że byliśmy zmuszeni przekazywać pacjenta do innego ośrodka. Czy mamy kartę DILO, czy nie mamy, nie ma to znaczenia, z automatu idzie diagnostyka i terapia a karta jest zakładana najczęściej do celów rozliczeniowych. Ewentualne przesunięcia wynikają nie z liczby pacjentów czy braku naszych możliwości, tylko z tego, że np. dawca właśnie wyjechał na urlop albo ośrodek pobierający w Niemczech się nie wyrabia – co akurat zdarza się coraz częściej. W Polskiej Grupie Onkologii Dziecięcej jest 17 ośrodków i wszystkie tak zwane ostre stany czy świeże rozpoznania są zaopiekowane.
– Czyli eksperci są, rozwój jest, kolejek nie ma i tylko ta jedna bariera administracyjna dotycząca RDTL, wadzi…
– Jest jeszcze coś. Jeśli firma farmaceutyczna złożyła wniosek o refundację i AOTMiT wyda negatywną opinię, to lek, nawet zarejestrowany w danym wskazaniu w Unii Europejskiej, także nie może być finansowany przez RDTL. To też jest realny problem, który dotyka naszych pacjentów. Przecież przez moment był taki problem np. z CAR-T. Opinia była negatywna, potem zrobiła się pozytywna… tam było trochę zamieszania. Jak na ironię – czasem brak zajęcia się sprawą przez daną firmę może być lepszy niż próba pomocy. Jak firma „dostaje negata”, to nam się zamyka ścieżka i musimy robić gigantyczne zbiórki finansowe na lek. A to jednak trochę trwa… Oczywiście RDTL też nie zadziała w sekundę, parę zgód jest potrzebnych, ale generalnie jest to błogosławieństwo i oby to zostało jak najdłużej. Najlepiej na zawsze.
– …i z coraz większym budżetem i bez administracyjnych utrudnień.
– Jeśli chodzi o problemy, to jeszcze dodałbym jedno… To zdarza się rzadko, ale chciałbym na to uczulić i wystosować na łamach mZdrowie taki apel do dawców szpiku: jeśli Państwo już świadomie zgodziliście się być dawcami, to bądźcie nimi do końca, nie rezygnujcie nagle, gdy pojawia się strach. Zadzwońcie do lekarza, porozmawiajcie, wyjaśnimy wątpliwości. Nagła rezygnacja – to duży problem organizacyjny, trzeba szybko szukać innego dawcy i czasami może to oznaczać wyrok dla oczekującego na pomoc.
– Zdecydowanie popieramy ten apel, nie spodziewałabym się, że takie sytuacje się zdarzają.
– Na szczęście rzadko. I na szczęście w Europie jesteśmy w ścisłej czołówce, jeśli chodzi o średnią liczbę dawców szpiku, a na świecie jesteśmy na piątym miejscu i to faktycznie zasługa Fundacji DKMS Polska, Fundacji Agaty Mróz, Poltransplantu, Fundacji Przeciwko Leukemii i wielu, wielu innych. Tak naprawdę, jakby zsumować wszystkich dawców we Francji, Włoszech i Hiszpanii – razem jest to dopiero liczba dawców w Polsce!
– Skoro już mówimy o zasługach – Pan również wiele ma ich na koncie, do tego przejdzie Pan do historii europejskiej transplantologii jako przewodniczący Grupy Roboczej ds. Chorób Dziecięcych (PDWP) w EBMT.
– Pewnie nigdy nie byłbym brany pod uwagę jako kandydat, gdyby nie to, że jednak jestem kierownikiem kliniki, w której od lat wykonuje się bardzo dużo transplantacji komórek krwiotwórczych u dzieci. Myślę, że w terapii komórkowej mamy jedne z najlepszych, jak nie najlepsze wyniki na świecie i mam nadzieję, że za chwilę to koledzy na Zachodzie będą korzystać z naszych wzorców.
Muszę powiedzieć, że bardzo się cieszę, że udało mi się zebrać w ramach grupy bardzo dużo ludzi z olbrzymim doświadczeniem, ale też bardzo młodych – z Wielkiej Brytanii, z Włoch, z Polski – którym się chce i którzy mają ambicje, którzy chcą pisać, publikować, dołożyć jakąś swoją cegiełkę do tego, żeby pacjentom pediatrycznym było w przyszłości lepiej.
Nawiązaliśmy też współpracę z Amerykanami, mamy już wspólne rekomendacje, które właśnie są publikowane w dwóch amerykańskich czasopismach. Staramy się działać globalnie. Tu muszę powiedzieć – wiem, że to prywata – ale to moja żona Iwona mnie przekonała: „Słuchaj, ten telefon może już więcej nie zadzwonić, ta propozycja może już nie paść…” Bo ja w pierwszej chwili odmówiłem. Z tego wynika, że czasami trzeba, a nawet często, a może zawsze… trzeba słuchać żony.
(rozmawiała Milena Kruszewska)
