Badanie naukowców z Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie ujawniło tzw. paradoks immunologiczny w chrzęstniakomięsakach. Odkrycie to pokazuje, że „gorące” guzy, pełne komórek odpornościowych, mogą być najbardziej niebezpieczne. Nowa klasyfikacja immunologiczno-molekularna otwiera drogę do terapii spersonalizowanych w tym trudnym do leczenia nowotworze.
Zespól naukowców NIO, na czele z prof. Piotrem Rutkowskim, kierownikiem Kliniki Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków NIO oraz prof. Anną Czarnecką kierującą Oddziałem Chemioterapii Dziennej Instytutu, przeprowadzili kompleksowe badanie 99 przypadków, integrując dane o odporności guza z jego profilem genetycznym, co pozwoliło na stworzenie nowego systemu klasyfikacji tych nowotworów, a co za tym idzie i pacjentów.
Chrzęstniakomięsak to rzadki i trudny w leczeniu nowotwór złośliwy kości, wykazujący dużą odporność na chemioterapię i radioterapię. Rozwija się z komórek chrząstki. Najczęściej występuje u dorosłych po 40. roku życia. Przeważnie rozwija się w kościach długich, np. udowej, ramiennej, oraz w obrębie miednicy. Podstawą postępowania jest chirurgiczne wycięcie guza z zachowaniem szerokich marginesów tkankowych. Ze względu na oporność na chemioterapię i radioterapię, metody te mają ograniczoną skuteczność i stosuje się je głównie jako leczenie wspomagające lub w przypadkach nieoperacyjnych.
Badacze zidentyfikowali trzy odrębne wzorce odpowiedzi immunologicznej wewnątrz guzów, które nazwano immunofenotypami. IMP1 (fenotyp „zimny”) charakteryzuje się najniższą gęstością komórek odpornościowych, są to najczęściej guzy o niskim stopniu złośliwości (G1). IMP2 („gorący”) posiada największą liczbę komórek odpornościowych, ale paradoksalnie wiąże się z najgorszym rokowaniem. Choć komórek odporności jest dużo, są one „wyczerpane” lub stłumione przez mechanizmy obronne nowotworu (wysoka ekspresja markerów takich jak PD-L1, Gal-9 czy TIM-3). IMP3 (fenotyp „pośredni”) stanowi formę przejściową z umiarkowanym naciekiem komórek odpornościowych.
Analiza molekularna (sekwencjonowanie 409 genów) ujawniła podłoże genetyczne agresywności tego nowotworu. Mutacje w genach IDH1 i IDH2 występowały u 41 proc. chorych. Mutacja IDH1 została zidentyfikowana jako niezależny, negatywny czynnik prognostyczny. Okazało się także, że istnieje silny związek między tą mutacją a „gorącym” immunofenotypem IMP2. Mutacje w genie TP53, tzw. strażniku genomu, oraz zmiany w szlakach sygnałowych RTK i p53 dominowały w guzach o najwyższym stopniu złośliwości (G3). Po raz pierwszy wskazano na istotną rolę mutacji w genach EPHA7 oraz PTCH1 jako czynników wpływających na skrócenie czasu przeżycia pacjentów.
Badanie ujawniło tzw. paradoks immunologiczny w chrzęstniakomięsakach. W fenotypie IMP2 guzy są silnie nacieczone przez makrofagi i limfocyty, jednak obecność białka galektyna-9 (Gal-9) oraz receptora TIM-3 powoduje, że układ odpornościowy jest „wyłączony”. Zamiast niszczyć nowotwór, komórki tracą swoją funkcję, co sprzyja agresywnemu przebiegowi choroby.
Zaproponowana przez badaczy NIO nowa klasyfikacja będzie miało ogromne znaczenie dla przyszłego rozwoju medycyny personalizowanej. Wyniki sugerują, że pacjenci z grupy wysokiego ryzyka (mutacja IDH1 + fenotyp IMP2) mogą w przyszłości odnieść największe korzyści z terapii wielolekowych łączących inhibitory punktów kontrolnych (blokujących np. anty-TIM-3/Gal-9) i terapii celowanych nakierowanych na zmutowany gen IDH1. To odkrycie daje nadzieję na planowanie nowych badań klinicznych dla pacjentów z tym agresywnym nowotworem kości.
Badanie zostało przeprowadzone we współpracy z Instytutem Genetyki i Biotechnologii Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego, a także z IRCCS Istituto Ortopedico Rizzoli w Bolonii i Centre Léon Bérard w Lyonie w ramach projektu OPUS finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki. Wyniki projektu stanowiły podstawę pracy doktorskiej pt. „Opracowanie systemu immunologiczno-molekularnego profilowania chrzęstniakomięsaków” dr Agnieszki Zając.
