Milowy krok w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej

Możliwość odstawienia leczenia jest na tyle istotną procedurą, że stało się to nowym celem terapii. Obecnie śmiertelność z powodu tej choroby wynosi mniej niż 1 proc. rocznie, mniej niż u zdrowej populacji – mówi prof. dr hab. Tomasz Sacha, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum

mZdrowie: Czy możemy mówić o kolejnym przełomie w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej?

Prof. Tomasz Sacha: Tak i jest on konsekwencją pewnych zmian trwających już od około dwudziestu lat, gdy zaczęliśmy na szerszą skalę stosować inhibitory kinaz tyrozynowych. Dzięki nim udaje się wycofać białaczkę i zlikwidować jej objawy – w szpiku kostnym sytuacja się normalizuje i dochodzi do tak zwanej głębokiej odpowiedzi molekularnej. Mierzymy ją niezwykle czułymi testami, dzięki którym jesteśmy w stanie wykryć nawet jedną komórkę nowotworową wśród miliona zdrowych. Tak niewielkiego poziomu choroby resztkowej nie widać w badaniu morfologii ani szpiku kostnego. Dopiero trzeba sięgnąć po do techniki biologii molekularnej, by zobaczyć co się z pacjentem dzieje.

Inhibitory kinaz tyrozynowych potrafią doprowadzić do remisji hematologicznej, cytogenetycznej i do remisji molekularnej, która ma różne poziomy głębokości. Odpowiedź molekularna jest mierzona w skali logarytmicznej od pewnego pułapu początkowego, który jest wartością średnią dla pacjentów w momencie rozpoznania. Czterokrotną logarytmiczną redukcję nazywamy MR4 (molecular remission 4), czyli liczba transkryptu genu BCR/ABL1 w badaniu molekularnym wynosi 0,01 proc. lub MR4,5 – bardzo głęboką odpowiedź molekularną (liczba transkryptu wynosi 0,0032 proc. lub mniej).

Czy polskie laboratoria dysponują technologią molekularną?

Mamy taką diagnostykę. Stoję na czele Sekcji Hematologii Molekularnej utworzonej przy Polskim Towarzystwie Genetyki Człowieka, gdzie koordynowałem działania standaryzacyjne. Wprowadziły nas one na salony europejskie. Metoda ta wymagała uwspólnienia we wszystkich krajach Europy i świata. Wszędzie platforma diagnostyczna musi wyglądać bardzo podobnie. Mamy współczynniki standaryzacyjne, które zostały wprowadzone we wszystkich pracowniach biologii molekularnej w kraju, by wyniki były porównywalne pomiędzy laboratoriami w Polsce i na całym świecie. Narodowym ośrodkiem referencyjnym była pracownia w Krakowie i do nas należało wykonanie pierwszej standaryzacji a później przeprowadzenie jej w całej Polsce. Obecnie wydajemy certyfikat zgodności European LeukemiaNet i wszystkie pracownie w ramach kontroli jakości co pewien czas muszą te uprawnienia odnawiać. Dlatego wyniki z polskich laboratoriów są miarodajne.

Co z pacjentami, którzy uzyskali głęboką odpowiedź molekularną potwierdzoną wystandaryzowanymi badaniami?

W 2008 roku po raz pierwszy koledzy we Francji odważyli się u takich osób odstawić leczenie i zobaczyć co się stanie. Okazało się, że u około 50 proc. pacjentów choroba nie powróciła, czyli pozostała w zakresie głębokiej lub bardzo głębokiej odpowiedzi molekularnej.

Minęło 12 lat i jaki jest rezultat tamtych decyzji?

Średnio połowa tych pacjentów żyje bez przyjmowania leków. Są nieprzerwanie kontrolowani bardzo czułymi testami, do których pobierana jest krew obwodowa – jak do wykonywanego rutynowo badania morfologii. Zdarzają się nawroty molekularne i po trzech czy nawet czterech latach może pojawić się grupa komórek z genem odpowiadającym za białaczkę. Nie są to jednak takie nawroty, jak sobie wyobrażamy, że choroba powraca, jest oporna na leczenie i przebiega dramatycznie. W tym przypadku jest to grupa pacjentów, która leczyła się najlepiej, czyli dochodziło u nich do głębokiej odpowiedzi molekularnej. Nie pojawiają się żadne mechanizmy oporności i wystarczy po prostu wrócić do tego samego leku, aby taką odpowiedź odzyskać.

Obecnie na świecie jest około 3,5 tys. osób, które w ramach działań rutynowych albo badań klinicznych odstawiły lek – oczywiście pod kontrolą swoich lekarzy prowadzących. W tej grupie były tylko trzy przypadki progresji choroby, których zresztą po szczegółowej analizie nie można wiązać z odstawieniem leczenia.

Czy wtedy również można było ponownie odstawić lek?

Po progresji należało iść dalej z terapią, czyli konieczna była transplantacja szpiku, która u wszystkich tych pacjentów się powiodła. Te trzy przypadki na 3,5 tys. osób jest częstością, jaką obserwujemy u pacjentów przyjmujących leki na stałe, u których mimo to pojawia się nagła kryza blastyczna – jest to również u nich bardzo rzadkim zjawiskiem. Naukowcy prowadzący badania nad leczeniem przewlekłej białaczki szpikowej twierdzą, że obserowane progresje nie miały związku z odstawieniem leczenia, więc na podstawie dotychczasowych doświadczeń można powiedzieć, że jest to procedura bezpieczna.

Rozumiem, że odstawienie leczenia przewlekłej białaczki szpikowej stało się standardem.

European LeukemiaNet grupuje wielu ekspertów z całego świata i co kilka lat publikuje rekomendacje dotyczące leczenia przewlekłej białaczki szpikowej. Na początku marca 2020 roku doczekaliśmy się nowej edycji, gdzie po raz pierwszy jest powiedziane u kogo i w jakiej sytuacji można leki odstawiać.

O których lekach mówimy?

Spośród inhibitorów kinaz tyrozynowych drugiej generacji mamy trzy leki: dazatynib, nilotynib i bosutynib, jednak tylko w przypadku nilotynibu przeprowadzono solidne badania kliniczne, które udowodniły, że procedura odstawienia jest bezpieczna. Stosujemy go jako drugi w kolejności, gdy imatynib – lek pierwszej generacji, od którego zawsze w Polsce się zaczyna terapię, przestaje być przez pacjenta tolerowany lub pojawia się oporność.

Czy polscy pacjenci mają dostęp do rekomendowanego leczenia?

W Polsce mamy zarejestrowane wszystkie inhibitory kinaz tyrozynowych. Wszystkie są refundowane poza jednym lekiem trzeciej generacji. Liczymy, że także on będzie refundowany od września tego roku. Natomiast w Polsce sytuacja różni się tym od innych krajów europejskich, że nie możemy rozpoczynać terapii od inhibitorów drugiej generacji – głównie z powodów ekonomicznych. Imatynib, od którego musimy zacząć terapię, stracił patent i od 2014 roku są dostępne jego generyki. W związku z tym koszt terapii jest niewielki. Wcześniej było to 9,5 tys. zł a teraz ok. 200 zł miesięcznie. W związku z tym zawsze rozpoczynamy terapię od tego leku, a później, w razie nietolerancji albo oporności, mamy możliwość zastosowania leków drugiej generacji.

Jestem koordynatorem projektu odstawienia imatynibu i nilotynibu. Imatinib stosuje się w ramach katalogu chemioterapii. W związku z tym możemy go odstawiać i powracać do niego – nie jest to formalnie kontrolowane administracyjnie przez NFZ. Natomiast nilotynib i pozostałe inhibitory stosowane są w ramach programów lekowych i podlegają bardzo ścisłej kontroli. Określone są kryteria rozpoczęcia i odstąpienia od leczenia. Poza nilotynibem nie ma w programie lekowym takiej możliwości, by powrócić do odstawionego leczenia, gdy pojawią się komórki z genem BCR/ABL1.

W Polsce imatinib odstawiamy od 2017 roku natomiast w przypadku nilotynibu trzeba było poczekać na wyniki badań klinicznych i zamieścić to w programie lekowym. Tę regulację mamy od lipca ubiegłego roku.

Jeśli chodzi o imatinib, mamy grupę osób, które bardzo długo czekały na możliwość odstawienia leczenia. Niektórzy pacjenci od 2001 roku są w głębokiej remisji. Nie zebraliśmy jeszcze wyników z całej Polski, ale widać, że nawrotów molekularnych nie jest więcej, a mam wrażenie że jest trochę mniej niż podają statystyki światowe. Jedynie u 30–35 proc. pacjentów, którzy odstawili imatynib choroba nawraca.

Korzyści z odstawienia imatynibu są głównie po stronie pacjentów – ustępują działania niepożądane, takie jak na przykład męczliwość. Natomiast korzyści ekonomiczne nie są aż tak wielkie. Jednak w przypadku nilotynibu, który jest wielokrotnie droższy mówimy o oszczędnościach rzędu kilku milionów w skali roku, nawet biorąc pod uwagę, że połowa pacjentów wróci do leczenia. Tu oczywiście doświadczenie mamy w Polsce znacznie krótsze. Na ponad 70 osób, u których został odstawiony, pojawiło się 12 nawrotów w pierwszych sześciu miesiącach. Po tym czasie zdarzają się one dużo rzadziej.

Jak to możliwe, że niektórzy pacjenci z przewlekłą białaczką szpikową mają się lepiej niż zdrowi?

Tłumaczymy to faktem, że te osoby są przez nas badane raz na 3 miesiące, więc jeżeli coś się dzieje to mamy szansę zareagować natychmiast. Choroba cały czas się pojawia, jest więcej nowych rozpoznań, chorzy są leczeni i mają się świetnie, żyją długie lata. Sam mam pacjentów, u których rozpoznanie ustalono jeszcze przed 2000 rokiem – żyją, pracują, wszystko jest w porządku i prawdopodobnie odejdą z zupełnie innych przyczyn.

W pierwszych 6 miesiącach od odstawienia leczenia – w najbardziej ryzykownym okresie pod względem możliwości nawrotu – pacjenci przechodzą badania molekularne raz w miesiącu. Natomiast po upływie pół roku, według nowych zaleceń European LeukemiaNet, będziemy kontrolować pacjentów co 2 miesiące, a nie jak wcześniej – co 6 tygodni. Po roku wracamy do dotychczasowego  schematu – raz na 3 miesiące. Dzięki temu, że zdążyliśmy wystandaryzować wszystkie laboratoria, rzeczywiście bezpiecznie i patrząc pacjentowi w oczy możemy powiedzieć, że odstawiamy leczenie.

Mamy za sobą miesiące ograniczeń związanych z COVID-19. Czy zakłóciły one rytm badań chorych na przewlekłą białaczkę szpikową?

Nie mamy jeszcze danych na temat zwiększenia czy zmniejszenia liczby badań. Oczywiście pacjenci mieli obawy. Natomiast eksperci od razu pospieszyli z radami i zaleceniami. W tej chorobie nie ma obniżenia odporności, więc nawet ci pacjenci, którzy pozostają w leczeniu nie mają się czego obawiać. Znalazłem dwa doniesienia – jedno z 2018 a drugie w 2014 roku – są to badania wykonywane w trakcie epidemii SARS-1. Dowodzą one, że leki takie jak imatinib czy dazatynib wręcz w pewien sposób nieco chronią pacjentów, zmniejszając replikację tego wirusa i ograniczając kontakt jego białka S (tego które stanowi „koronę”) z powierzchnią błony komórki atakowanej. Oczywiście były to badania in vitro, więc nie są w pełni miarodajne.

Staramy się utrzymywać rytmy badań dokładnie takie jak poprzednio. Jeśli odpowiedź jest stabilna, trwa latami i pacjent zażywa lek, to można e jedno badanie ominąć. Natomiast co do odstawiania leków, staramy się w momencie największego zagrożenia nie przerywać terapii, bo to się wiąże z częstymi wizytami w klinikach. Pacjent musi dojechać do placówki, spotkać się z innymi osobami. Podczas takiej wizyty ryzyko transmisji wirusa jest oczywiście istotne. . Obecnie staramy się utrzymywać chorych w terapii, co nie jest żadnym błędem, dlatego że jednym z czynników, które mogą nam podpowiedzieć czy u danego pacjenta dojdzie do nawrotu czy nie jest długość pozostawania w głębokiej odpowiedzi molekularnej. Jeśli przedłuży się ona przez kolejne 3 miesiące, to tylko będzie to z korzyścią dla niego.

Na który lek czekają polscy pacjenci?

Czekamy na refundację leku ponatynib – inhibitora kinaz tyrozynowych trzeciej generacji. Zarejestrowany jest od kilku lat, jednak w Polsce to koszt ponad 20 tys. zł miesięcznie. Oczekiwaliśmy tej refundacji w czerwcu, ale w związku z COVID-19 nic się nie wydarzyło i być może we wrześniu będzie dostępny dla wąskiej, wyselekcjonowanej grupy pacjentów, którzy są oporni na leki stosowane w pierwszej i drugiej linii oraz tych z mutacją T315I genu BCR/ABL.

W tej chwili musimy korzystać z systemu ratunkowego dostępu do terapii ponatynibem, co jest dosyć kłopotliwe, bo co 3 miesiące trzeba wnioskować o kontynuację leczenia.

W przewlekłej białaczce szpikowej mamy rzeczywiście niewyobrażalny przełom. To samo się dzieje chłoniakach. W szpiczaku mnogim także pojawia się coraz więcej świetnych leków, które nie są chemioterapią. Prowadzimy badania kliniczne, gdzie w ostrej białaczce – najbardziej agresywnym nowotworze hematologicznym – nie stosujemy w ogóle chemioterapii, a jedynie przeciwciała monoklonalne skojarzone z lekami odblokowującymi proces naturalnej śmierci komórki (apoptozy). Takie leczenie jest w stanie wprowadzić pacjenta w remisję bez grama cytostatyku. Mam wielką nadzieję, że w niedalekiej przyszłości coraz mniej będziemy musieli korzystać z leczenia cytostatykami, ponieważ jest ono bardzo obciążające dla chorych.

© mZdrowie