W Polsce każdego roku rodzi się około 50 dzieci chorych na rdzeniowy zanik mięśni (SMA). Szacuje się, że w naszym kraju żyje 1500-2000 osób z SMA. Co jest przyczyną tej choroby, na czym polega leczenie i jakie przynosi efekty – wyjaśnia dr n. med. Anna Łusakowska z Katedry i Kliniki Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, koordynatorka Polskiego Rejestru Pacjentów z SMA.
– Czym jest rdzeniowy zanik mięśni? Jakie typy tej choroby wyróżniamy?
Anna Łusakowska – Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą genetycznie uwarunkowaną, u podłoża której leży mutacja w genie SMN1. Jest to choroba autosomalna recesywna, co oznacza, że aby u pacjenta wystąpiły objawy choroby muszą spotkać się dwie takie mutacje – jedna odziedziczona od ojca, druga od matki. Osoba, która posiada jedną mutację, jest tzw. nosicielem i nie ma objawów choroby. Gen SMN1 odpowiada za produkcję bardzo ważnego białka SMN (survival motor neuron), niezbędnego dla funkcjonowania tzw. motoneuronów. Motoneurony to komórki nerwowe zlokalizowane w rdzeniu kręgowym i posiadające długie wypustki, które tworzą nerwy obwodowe unerwiające mięśnie. Mięśnie pracują i są odżywiane właśnie dzięki pobudzeniu przez motoneurony. Jeżeli w organizmie brakuje białka SMN, to motoneurony obumierają, a mięśnie zaczynają stopniowo słabnąć i ulegać zanikowi. Na podstawie tego, jak szybko postępuje proces osłabienia i zaniku mięśni, co przekłada się na możliwość osiągnięcia tzw. kamieni milowych w rozwoju ruchowym, wyróżniamy trzy główne typy SMA. W typie 1 proces ten jest gwałtowny i może zaczynać się już w okresie prenatalnym, dlatego dzieci z typem 1 SMA zaczynają przejawiać objawy osłabienia mięśni i wiotkość już w pierwszym półroczu życia. Typ 2 SMA charakteryzuje się tym, że dziecko może rozwijać się niemal prawidłowo do około 12 miesiąca życia, samodzielnie siada między 6. a 8. miesiącem życia, jednak wyraźne problemy zaczynają być widoczne, gdy dziecko próbuje samodzielnie wstawać i chodzić. Typ 3 jest nieco łagodniejszą postacią choroby. Pacjenci z SMA3 rozwijają się w pierwszym roku życia na ogół prawidłowo i uzyskują zdolność samodzielnego chodzenia. To bardzo zróżnicowana grupa pacjentów – są w niej dzieci, które utraciły zdolność chodzenia już po kilku – kilkunastu miesiącach z powodu postępującego osłabienia mięśni, jak i pacjenci, u których pierwsze objawy pojawiły się dopiero w wieku kilku – kilkunastu lat (ale przed 18 rokiem życia) i ich stan ruchowy pogarsza się dość powoli, ale jednak systematycznie, najczęściej prowadząc do unieruchomienia w różnym wieku. Część z nich zachowuje zdolność chodzenia do końca życia. Ta klasyfikacja jest oczywiście niedoskonała, bo występują też typy pośrednie choroby. Ponadto obecnie przebieg choroby może się istotnie zmienić wskutek leczenia i np. pacjenci z SMA1 mogą zacząć samodzielnie siedzieć lub chorzy z SMA 2 mogą osiągnąć zdolność samodzielnego chodzenia.
– Jak często występuje rdzeniowy zanik mięśni?
– Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą rzadką, występującą z częstością 1 przypadek na 6 -10 tys. żywych urodzeń. Przyjmujemy, że w Polsce rodzi się rocznie około 50 dzieci z różnymi typami SMA. Patrząc na wielkość naszej populacji, przypuszczamy, że w naszym kraju żyje około 1,5-2 tysięcy osób z SMA. W Polskim Rejestrze Pacjentów z SMA, który prowadzimy w Klinice Neurologii WUM, mamy obecnie 850 pacjentów. Warto wspomnieć, że nosicielstwo SMA jest dosyć powszechne – według różnych badań pojedynczą mutację w genie SMN1 posiada co 50., a może nawet co 34. osoba.
– Jakie są aktualnie możliwości leczenia rdzeniowego zaniku mięśni?
– W leczeniu SMA dokonał się w ostatnich latach prawdziwy przełom. Do niedawna pacjentom mogliśmy zaoferować jedynie rehabilitację, opiekę ortopedyczną, wsparcie oddechowe czy żywieniowe. Obecnie na świecie zarejestrowane są trzy terapie modyfikujące przebieg choroby. Im szybciej wdrożona jest terapia, tym lepsze są jej efekty, dlatego tak ważne są badania przesiewowe noworodków. Dzięki nim, możliwe jest rozpoczęcie leczenia, zanim jeszcze pojawią się objawy choroby.
– Na czym polega działanie leków na SMA?
– Terapia genowa polega na dostarczeniu do organizmu pacjenta prawidłowego genu SMN1 za pomocą nośnika czyli tzw. wektora, którym jest mały, zmodyfikowany genetycznie wirus. Lek, w postaci ogromnej liczby cząsteczek wirusa zawierającego gen SMN1, podaje się w jednorazowym wlewie dożylnym. Działanie nusinersenu i risdiplamu polega na takiej modyfikacji genu SMN2, która prowadzi do zwiększania produkcji białka SMN. Przeprowadzone badania kliniczne potwierdziły, że u osób otrzymujących te leki wzrasta poziom białka SMN.
– Na czym polega różnica pomiędzy tymi dwoma lekami działającymi na gen SMN2?
– Nusinersen, czyli jedyna obecnie refundowana w Polsce terapia SMA, jest tzw. antysensownym nukleotydem, który nie przechodzi przez barierę krew-mózg i dlatego musi być podawany jak najbliżej motoneuronów, czyli bezpośrednio do kanału kręgowego. Risdiplam jest natomiast małą cząsteczką, która z łatwością penetruje do różnych tkanek, a także przechodzi też przez barierę krew-mózg, co umożliwia podawanie tego leku drogą doustną. Risdiplam jest wchłaniany z przewodu pokarmowego, a następnie wraz z krwią dostarczany do wszystkich narządów.
Risdiplam został dopuszczony do stosowania u dzieci i dorosłych z SMA w UE w marcu 2021 roku. Na jakiej podstawie nastąpiła ta rejestracja?
Każdy lek, żeby mógł wejść do ogólnego stosowania, musi przejść szereg badań przedklinicznych i klinicznych, które najpierw udowadniają, że terapia jest bezpieczna, a następnie, że jest skuteczna. Risdiplam był – i nadal jest – badany w czterech programach badań klinicznych: FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH i RAINBOWFISH.
Badanie FIREFISH rozpoczęło się w 2016 r. i obejmowało niemowlęta pomiędzy 1 a 7 miesiącem życia, z dwiema kopiami genu SMN2 i z typem 1 SMA. Drugie badanie kliniczne – badanie SUNFISH – obejmowało pacjentów od 2 do 25 roku życia z SMA typu 2 oraz typu 3, którzy utracili zdolność samodzielnego chodzenia. Pozytywne wyniki badań FIREFISH i SUNFISH stały się podstawą do zarejestrowania risdiplamu. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, jest to lek przeznaczony do stosowania u pacjentów powyżej 2 miesiąca życia z potwierdzonym badaniem genetycznym SMA, z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1, 2 lub 3, lub z jedną, dwiema, trzema lub czterema kopiami genu SMN2, czyli także u pacjentów bezobjawowych.
– Kolejne badanie risdiplamu to badanie JEWELFISH. Na czym polega ta próba kliniczna?
– JEWELFISH było od początku badaniem otwartym, co oznacza, że wszyscy uczestniczący w nim pacjenci otrzymują risdiplam. Zupełnie inne są jednak kryteria włączenia do tego badania, ponieważ obejmuje ono pacjentów z różnymi typami SMA, w wieku od 6 miesiąca do 60 roku życia, którzy już wcześniej otrzymywali jakieś leczenie SMA, np. terapię genową lub nusinersen. Są więc to pacjenci w bardzo różnym stanie i w różnej fazie choroby, co nieco utrudnia analizowanie wyników. Niemniej, po 12 miesiącach leczenia risdiplamem została zauważona stabilizacja objawów, a u części pacjentów – istotna poprawa w skalach funkcjonalnych, przy braku skutków ubocznych związanych z leczeniem. Obecnie czekamy na rezultaty, jakie pacjenci uzyskają po 24 miesiącach przyjmowania leku.
Obecnie trwa także czwarte badania kliniczne dotyczące risdiplamu – badanie RAINBOWFISH. Jakich pacjentów dotyczy to badanie?
RAINBOWFISH jest badaniem wyjątkowym, bo dotyczy pacjentów przedobjawowych czyli takich, którzy mają potwierdzone SMA badaniem genetycznym, natomiast nie mają jeszcze objawów. Do badania rekrutowani są pacjenci do 6 tygodnia życia. Jest to także badanie otwarte, czyli wszyscy uczestniczący w nim pacjenci otrzymują risdiplam. Pierwszoplanowym ocenianym parametrem jest odsetek pacjentów, którzy po 12 miesiącach leczenia uzyskają zdolność siedzenia powyżej 5 sekund. Ponadto oceniany jest procent pacjentów pozostających przy życiu po tym czasie leczenia, oddychających samodzielnie bez wspomagania wentylacji, zachowujących zdolność połykania i możliwość żywienia jedynie doustnego.
– Czy możemy podsumować wyniki wszystkich czterech badań?
– Bardzo ważne jest to, że w żadnym z tych badań nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych risdiplamu, co pokazuje, że lek jest bezpieczny. We wszystkich badaniach odnotowano – średnio dwukrotny – wzrost poziomu białka SMN u pacjentów, już po 4 tygodniach leczenia. Bez względu na typ SMA, wiek, w którym wystąpiły pierwsze objawy, wiek w chwili rozpoczęcia leczenia czy stopień zaawansowania choroby, u większości pacjentów leczenie spowodowało stabilizację objawów choroby lub poprawę funkcji ruchowych, funkcji połykania czy oddechowych. Z własnych obserwacji mogę dodać, że pacjenci zgłaszają, że mają więcej energii, mniej się męczą, głośniej i dłużej mogą mówić, i mają większą chęć do aktywnego życia. Ogromną zaletą risdiplamu jest doustne podawanie tego leku, w warunkach domowych.
Generalnie, dzięki wszystkim lekom, które modyfikują przebieg SMA, zmienia się na korzyść nie tylko życie pacjenta, ale też całego jego otoczenia. Po pierwsze pacjent nie wymaga już tak intensywnej opieki czy wsparcia medycznego. Ponadto, zmienia się perspektywa życia pacjenta, szczególnie u starszych pacjentów, którzy dzięki leczeniu mogą planować studia, pracę, mogą zakładać rodziny, realizować swoje marzenia – jednym słowem – żyć pełnym życiem. Na pewno potrzebny jest dłuższy czas obserwacji, aby przekonać się, jak bardzo nowe terapie są skuteczne i bezpieczne. Ale nie jest wykluczone, że już niedługo, dzięki wczesnej terapii pacjentów bezobjawowych, rdzeniowy zanik mięśni, jaki znamy obecnie, przestanie istnieć, a diagnoza tej choroby będzie wiązała się z decyzją co do wyboru najbardziej odpowiedniego leczenia, które daje gwarancję normalnego życia.
