Zbigniew Wojtasiński
Mam swoją bardzo prywatną listę przełomów w onkologii – stwierdza prof. Maciej Krzakowski, konsultant krajowy w dziedzinie onkologii klinicznej. Jedno nie ulega wątpliwości: jeśli chodzi o farmakoterapię, to ten przełom zapoczątkowano przed 20 laty. Są dwie daty i dwa leki: 1998 r. (trastuzumab) oraz grudzień 1999 r. (imatynib). Czy ktoś to jeszcze pamięta?
Obydwa preparaty mają dramatyczną historię i dziś trudno uwierzyć, mało kto zresztą o tym pamięta. Ale tych leków nie byłoby, przynajmniej nie wtedy. I niewiele, naprawdę niewiele, brakowało, żeby tak się stało. A bez nich nie byłoby przełomów w onkologii, o których tak dużo dziś mówimy.
Postęp jest podobno nieuchronny. To co ma być to i tak będzie. Ale co znaczy, że tych leków, 20 lat temu, nie byłoby? Nie byłoby imatynibu? Dobrze wie o tym Jacek Gugulski, od wielu cierpiący na przewlekła białaczkę szpikową, były prezes Ogólnopolskiego Stowarzyszenia Pomocy Chorym Na Przewlekłą Białaczkę Szpikową. Na pewno nie byłoby wielu pacjentów.
Gugulski podczas jednego ze spotkań tak wspominał: „Początkowo lekarze twierdzili, że nie będę żył dłużej niż 4-6 lat. Nowe leczenie wszystko zmieniło. Okazało się, że chorzy mogą żyć znacznie dłużej, nawet kilkadziesiąt lat”. Jacek zdążył wskoczyć na nową terapię, która okazała się przełomem, w hematologii i onkologii. Była też przełomem w jego życiu.
Warto zatem o tym przypomnieć. Kiedy dr Brian Druker z Portland w grudniu 1999 r. wstąpił podczas obrad kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH), to był aplauz i owacje, na stojąco. Pamiętam, bo byłem tego świadkiem, jako dziennikarz, miałem szczęście. Spośród 31 leczonych przez niego pacjentów, u 30 spadła liczba białych ciałek krwi do prawidłowego poziomu. Po miesiącu leczenia.
Imatynib okrzyknięto „cudownym lekiem”, „rewolucją w onkologii”. Lecz kilka lat wcześniej nikt w nią wierzył. Druker nie mógł doprosić się pieniędzy na badania. Gdyby nie jego determinacja, tego przełomu by nie było. W 1998 r. dostał ostatnią szansę na testy. Wiemy już, że ją wykorzystał, uratował wielu chorych. I rozpoczęła się era leczenia celowanego.
Podobnie było z trastuzumabem na raka piersi z receptorem HER2-dodatnim, który przed wynalezieniem tego leku źle rokował. Znowu potrzebna była determinacja lekarza i badacza, w tym przypadku prof. Dennisa Slamona, onkologa z Los Angeles. Dziś wiemy, że optymalne jest podawanie trastuzumabu jednoczasowo z chemioterapią. I wiemy, że nastąpił przełom, który trwa do dziś, w rokowaniach pacjentów, w strategii leczenia i w sposobie myślenia onkologów.
Zmieniły się nadzieje i oczekiwania chorych. Lekarze przestali mówić, że szansę na dłuższe życie mają tylko pacjenci z wcześnie wykrytym nowotworem. To nadal prawda, i tak będzie pewnie zawsze, ale dalszy postęp sprawił, że na wieloletnie przeżycia mają dziś szansę także chorzy z zaawansowaną i uogólnioną chorobą nowotworową z przerzutami. Z czerniakiem, rakiem jelita grubego czy niedrobnokomórkowym rakiem płuca – tu też nastąpiła zmiana myślenia. A zapowiadano to już przed 20 laty. O tym też już chyba mało kto pamięta.
W 2002 r. prof. Andrew von Eschenbach z USA zapowiedział, że do 2015 r. wiele nowotworów nie będzie już chorobą śmiertelną i stanie się schorzeniem przewlekłym. Pięcioletnie przeżycia, a nawet dłuższe, możliwe są u kobiet z rakiem piersi HER2-dodatnim, u których doszło do przerzutów. Dzięki kolejnym lekom w terapii celowanej. Przed ponad 20 laty nie miały one większych szans.
Prof. Maciej Krzakowski stwierdza: „odeszliśmy zatem od niesłusznego paradygmatu, że rozsiew nowotworu oznacza koniec możliwości skutecznego leczenia” (wywiad dla mZdrowie.pl). To musiało wiele zmienić. Przede wszystkim zmieniło się pojęcie medycyny paliatywnej, przynajmniej dla części chorych. I zmieniła się rola chemioterapii, jaki również radioterapii, bo w wielu chorobach nowotworowych przestają być podstawą leczenia. Dzięki postępom w farmakoterapii.
Taka zmiana nastąpiła w leczeniu guzów litych, jak też nowotworów hematologicznych. Dawniej wyleczenie było możliwe w przypadku niektórych pacjentów z chorobą Hodgkina oraz wczesnych postaci chłoniaków. Głównie dzięki zastosowaniu wysokodawkowej chemioterapii oraz allogenicznej lub autologicznej transplantacji komórek krwiotwórczych. Pod warunkiem, że komórki nowotworowe były wrażliwe na „chemię” i radioterapię, i udało się znaleźć dawcę szpiku (w przypadku przeszczepu allogenicznego).
Obecnie leczenie nowotworów hematologicznych uległo diametralnej zmianie, a rola chemioterapii w przypadku wielu z nich się zmniejsza, za to ważniejsze miejsce zajmują terapie celowane. Znowu ten przełom sprzed 20 lat… I kolejna miana paradygmatu: zaczęto mówić o szlakach przekazu sygnałów wewnątrzkomórkowych, a każde zablokowanie jakiegoś szlaku może skutkować zahamowaniem progresji nowotworu.
Prof. Iwona Hus, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, tak pisze: w przypadku należących do nowotworów limfoproliferacyjnych chłoniaków z komórek B, pierwszym przełomem było dołączenie do chemioterapii przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko cząsteczce CD20, co przyczyniło się do zwiększenia częstości odpowiedzi i wydłużenia czasu przeżycia”.
Potem przyszły kolejne przeciwciała, sprzężone z cytostatykiem albo hamujące tzw. punkty kontroli immunologicznej (takie jak CTLA-4 i PD-1) – np. brentuksymab, wzmacniające odpowiedź układu odpornościowego – jak niwolumab. I tak przeskoczyliśmy do „nowej ery”, jaką jest immunoterapia i tzw. leków immunokompetentnych, znajdujących coraz szersze zastosowanie w całej onkologii czy hematoonkologii.
Tu też przyda się trochę historii, bo początkowo, przez wiele lat, rozwój immunoterapii szedł również jak po grudzie. W zasadzie to przestano w nią wierzyć, choć wydawało się to oczywiste: odpowiednie wspieranie czy odblokowanie sytemu immunologicznego musi pomagać w zmaganiach z nowotworem. Jednak w medycynie to, co wydaje się logiczne, nie zawsze potwierdza się w badaniach, a w badaniach immunoterapia się nie sprawdzała.
Byli jedynie tacy pasjonaci tej metody jak prof. Andrzej Mackiewicz z Poznania, przekonujący, że to faktycznie działa, jedynie źle interpretujemy niektóre efekty. Na przykład powiększanie się guza po zastosowaniu tej metody. To jak najbardziej prawidłowa reakcja. Guz powiększa się, bo przyciąga komórki odpornościowe, a to jest ten efekt, którego właśnie oczekiwano. Znowu zmiana myślenia.
Kilka lat temu wreszcie się przełamało, najpierw udowodniono, że immunoterapia pomaga chorym na czerniaka i raka płuca, potem doszły kolejne nowotwory. Dziś onkolodzy się spierają, gdzie ta metoda jednak już nie zadziała lub w niewystarczającym stopniu. Bo nie ma sensu mówić o długiej liście schorzeń nowotworowych, w których jest skuteczna lub prowadzone są obiecujące badania.
Prof. Hus w przekazanym jakiś czas temu dziennikarzom artykule „Leczenie nowotworów hematologicznych: wczoraj, dziś i jutro” wymienia kolejne nowe terapie celowane, ale o odmiennych mechanizmie działania. Są to leki małocząsteczkowe hamujące przewodzenie przez receptor limfocytu B, np. ibrutynib, albo takie, które indukują tzw. programowaną śmierć komórki (apoptozę), blokując wyzwalające je białka (np. wenetoklaks). Otwiera to – stwierdza specjalistka – „erę terapii celowanych, których skuteczność zależna jest od obecności określonych cech komórek nowotworowych i wymaga określenia profilu molekularnego komórek nowotworowych”.
Nowoczesne terapie coraz częściej stosowane są w pierwszej linii leczenia, w której dawniej wykorzystywana była głównie chemioterapia. Coraz częściej również, czego przykładem jest szpiczak plazmocytowy, stosuje się „koktajle” kilku leków, na przykład lek immunomodulujący skojarzony z glikokortykosteroidem i terapią celowaną. Efekt: o kilka lat dłuższe przeżycia.
Ten sam lek może być wykorzystywany w różnych schorzeniach. Bo postęp w terapii polega nie tylko na wprowadzeniu do użycia nowych leków, ale również na kojarzeniu różnych terapii. Już teraz możliwości w tym zakresie są większe od tego, co obecnie wykorzystuje się w praktyce.
Tak dochodzimy do sekwencyjnego leczenia, czyli wykorzystania kolejnych linii leczenia o innym schemacie działania, co zrewolucjonizowało walkę z nowotworami; dzięki niej coraz częściej uzyskuje się wieloletnie, a czasami nawet całkowite wyleczenia. Ponieważ większość zaawansowanych nowotworów po jakimś czasie jednak nawraca, chodzi o to, żeby maksymalnie wydłużyć okres do ponownej progresji choroby, a pacjent mógł normalnie funkcjonować.
Jest jeszcze wisienka na tym onkologicznym torcie. Wciąż są pojedyncze terapie o takiej przełomowej mocy, jaką 20 lat temu pokazały trastuzumab oraz imatynib. Chodzi o terapię CAR-T polegającą na przeprogramowaniu komórek odpornościowych chorego (limfocytów T). Metodę tę po raz pierwszy zastosowano w 2012 r. w Filadelfii, w leczeniu opornej na terapie ostrej białaczki limfoblastycznej. Od tego czasu wykorzystuje się ją coraz częściej, od niedawna również w Polsce, choć wciąż jedynie u pojedynczych pacjentów.
CAR-T to obecnie najbardziej zaawansowana i spersonalizowana technologia, jaką stosuje się w leczeniu chorób hematoonkologicznych (np. chłoniaka złośliwego). Jest terapią ostatniej szansy, przygotowywaną indywidualnie dla każdego pacjenta, aby ponownie zaaktywizować jego układ immunologiczny do walki z komórkami nowotworowymi. Metoda ma tę zaletę, że może doprowadzić do całkowitego wyeliminowania choroby. Jeśli to się potwierdzi, a są na to duże szanse, spełni się największe marzenie onkologów. Koniec raka.
© mZdrowie.pl
