Postępy w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza poprawiły całkowity czas przeżycia, jednak wyzwaniem pozostają postacie oporne/nawrotowe – mówi prof. Wojciech Jurczak z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie.
– Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) jest jedną z najtrudniejszych do leczenia chorób hematoonkologicznych. Czym on się charakteryzuje i dlaczego tak się dzieje?
– Chłoniak z komórek płaszcza stanowi duże wyzwanie dla hematoonkologów. W skali kraju to ok. 300 nowych zachorowań rocznie. Chociaż jego przebieg jest na początku powolny, w części przypadków wręcz skąpoobjawowy, nie możemy zaliczać go do chłoniaków indolentnych (o małej dynamice). Jest chłoniakiem o niepewnym rokowaniu ze względu na stosunkowo szybkie pojawienie się oporności na klasyczną chemioterapię.
– Choroba jest trudna do rozpoznania ze względu na skąpoobjawowość. Jaki jest obraz kliniczny chłoniaka z komórek płaszcza?
– Dla chłoniaka z komórek płaszcza charakterystyczne jest powiększenie się węzłów chłonnych, śledziony, obecność komórek nowotworowych we krwi obwodowej, naciekanie przewodu pokarmowego czy migdałków. Mogą występować klasyczne objawy ogólne, tzn. poty nocne, gorączka i spadek masy ciała. Ale to wszystko dzieje się stosunkowo późno. Przynajmniej w połowie przypadków MLC rozpoznajemy niejako przypadkiem, przeglądając wyniki badań morfologii krwi, prób wątrobowych czy badań obrazowych wykonanych z innych powodów.
Choroba często rozwija się powoli, tak że w pierwszych kilkunastu miesiącach lub wręcz kilku latach w ogóle o niej nie wiemy. Na szczęście sam czas rozpoznania nie wypływa na rokowanie w tak dużym stopniu jak konsekwencja prowadzonego leczenia. W ogóle nie używa się pojęcia „przerzuty”, „rozsiew” – mówimy jedynie o stadium zaawansowania klinicznego. Leki, które stosujemy, działają w całym organizmie, stąd możemy spodziewać się dobrych odpowiedzi również w zaawansowanym stadium klinicznym.
– Jakie są rokowania pacjentów chorujących na MCL?
– Średnia długość życia u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza znacznie się w ostatnim czasie wydłużyła. Ma to bezpośredni związek z wprowadzeniem do leczenia leków ukierunkowanych molekularnie i nowych metod immunoterapii, niestety nadal nierefundowanych w ramach NFZ.
– Jakie są podstawowe cele leczenia chorych na MCL?
– W leczeniu pierwszego rzutu celem jest uzyskanie głębokiej remisji tak, by pozostawić w organizmie jak najmniejszą liczbę komórek nowotworowych. To najlepszy, jaki znamy, sposób opóźnienia wznowy i związanej z nią oporności.
– Na czym polega I linia leczenia?
– Podstawą leczenia pierwszego rzutu jest konsekwentna immunochemioterapia z następowym leczeniem podtrzymującym rytuksymabem. Dodatkowo młodszych chorych, tzn. w wieku 65-75 lat, w dobrym stanie biologicznym, poddaje się konsolidacji wysoko dawkowaną chemioterapią, czyli popularnie mówiąc przeszczepieniu szpiku.
– MCL ma najgorsze rokowania wśród chłoniaków – odpowiedzi na leczenie są krótkotrwałe, szybko pojawiają się nawroty. W momencie wystąpienia wznowy, zaostrzenia choroby lub oporności na leczenie I rzutu w ramach programu lekowego dostępne są jedynie kolejne schematy immunochemioterapii. A jak to wygląda w innych krajach europejskich?
– We wznowie chłoniaka z komórek płaszcza standardem leczenia jest stosowanie wspomnianych już leków ukierunkowanych molekularnie i immunoterapii. Trudno w ogóle wyobrazić sobie w Europie leczenie wznowy bez inhibitorów kinazy Brutona (ibrutynibu) lub leków immunomodulujących (lenalidomidu).
– Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), np. ibrutynib, leki w tabletkach, które pacjent zażywa w sposób przewlekły, uważa się za największy przełom w leczeniu chłoniaków, w tym chorych z nawrotowym/opornym na leczenie MCL, od czasu przeciwciał monoklonalnych. Na czym polega ich wyjątkowe działanie w tej chorobie?
– Cytostatyki rzadko prowadzą do śmierci komórki nowotworowej, znacznie częściej jedynie ją uszkadzają. Jednak uszkodzone komórki w zdrowym organizmie same się unicestwiają. Mutacje, do których dochodzi we wznowie chłoniaka z komórek płaszcza, powodują upośledzenie mechanizmu apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki), z czym wiąże się niewrażliwość na chemioterapię. Inhibitory kinazy Brutona mają inny mechanizm działania – apoptoza nie jest niezbędna tak, że zachowują swoją skuteczność w zmutowanych komórkach.
– Uczestniczył Pan w prowadzonych w Polsce badaniach klinicznych dotyczących stosowania ibrutynibu u pacjentów z MCL. Jakie były wyniki tych badań?
– Pierwsze badania kliniczne z inhibitorami kinazy Brutona prowadziliśmy w Krakowie już w 2007 r. Doprowadziły one do zarejestrowania w 2014 r. ibrutynibu u chorych na chłoniaka z komórek płaszcza. W ostatnich latach prowadzimy badania nad drugą i trzecią generacja inhibitorów kinazy Brutona oraz znalezieniem optymalnego schematu ich kojarzenia z innymi lekami, w celu osiągnięcia większej skuteczności, przełamywania oporności.
– Czy stosowanie ibrutynibu może doprowadzić do całkowitej remisji choroby?
– U większości chorych stosowanie tego leku pozawala na osiągnięcie całkowitej regresji zmian. Co ważne, można ten lek stosować u chorych w starszym wieku, z wieloma chorobami towarzyszącymi. Mediana czasu do progresji choroby to 11-36 miesięcy, w zależności od linii leczenia.
– Czy zatem można powiedzieć, że refundacja ibrutynibu jest wyczekiwana przez chorych na MCL i leczących ich hematoonkologów? Gdyby ten lek został objęty refundacją wreszcie dołączylibyśmy do 28 krajów, w których jest on dostępny i refundowany od lat.
– Nie można powiedzieć, że Ibrutynib jest całkowicie niedostępny. Dla małej części pacjentów z przewlekłą białaczkę limfatyczna stworzono program terapeutyczny. Dla chorych z chłoniakiem z komórek płaszcza można starać się o lek w ramach ratunkowego dostępu do technologii medycznych. Oznacza to ograniczenie dostępu leku do bardzo wybranych grup pacjentów i zbędną biurokrację. Tu słowo wyjaśnienia: ratunkowy dostęp do technologii medycznych to droga, którą można się starać o dostęp do części leków zarejestrowanych w danym wskazaniu w Europie. Nie można np. pisać wniosku o lenalidomid.
– Trwają badania nad kolejnymi cząsteczkami, które mogłyby mieć zastosowanie w terapii pacjentów z MCL. Proszę powiedzieć, jakie to molekuły?
– Są to wcześniej już wspomniane inhibitory kinazy Brutona drugiej generacji, o mniej wyrażonych skutkach działań niepożądanych czy trzeciej generacji przełamujące oporność na ibrutynib. Duże znaczenie kliniczne będzie miało skojarzenie inhibotrów kinazy Brutona z wenetoklaksem, inhibitorem bcl-2. Warto dodać, że w USA zaaprobowano właśnie w MCL terapię CART, ale to już zupełnie inna historia i zupełnie inne finanse – ponad 1.5 mln zł za jedną terapię.
Kto choruje na chłoniaki
Zachorowania na chłoniaki stanowią ok. 2 proc. zachorowań na wszystkie nowotwory złośliwe. Częstość i wiek, w którym dochodzi do zachorowania zależą od typu chłoniaka. Najczęstszy jest chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL), jego występowanie to kilkanaście przypadków na 100 tys. mieszkańców. Może na niego zachorować młody człowiek, ale zapadalność zdecydowanie wzrasta u osób w wieku podeszłym.
Chłoniak Hodgkina jest chorobą nowotworową wywodzącą się z limfocytów B. Należy do najczęstszych chorób nowotworowych u młodych dorosłych (15-35 lat) i stanowi ok. 15 proc. wszystkich zachorowań na chłoniaki.
Chłoniak z komórek płaszcza (płaszcz – strefa zewnętrzna grudki chłonnej, w której znajdują się małe limfocyty, głównie pamięci) jest chorobą nowotworową limfocytów B. Stanowi ok. 6-10 proc. wszystkich chłoniaków. Najczęściej atakuje osoby w przedziale wiekowym 60-65 lat. Mężczyźni chorują na niego częściej niż kobiety.
