Żadna z dostępnych przez ostatnie dekady metod leczenia kardiomiopatii przerostowej nie była nakierowana na mechanizm powstawania choroby i nie była leczeniem przyczynowym. Od niedawna jest już lek działający przyczynowo. Trwają prace nad uruchomieniem programu lekowego dla chorych z kardiomiopatią z zawężeniem drogi odpływu lewej komory. Toczą się także badania kliniczne, które mogą rozszerzyć wskazania do niego na szersze spektrum pacjentów z tą chorobą – mówi prof. dr. hab. n. med. Wojciech Wojakowski, kierownik III Kliniki Kardiologii Górnośląskiego Centrum Medycznego Szpitala w Ochojcu.
– Na lipcowej liście leków refundowanych znalazł się mawakamten, pierwszy lek przyczynowy w leczeniu kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu. Czym charakteryzuje się ten typ kardiomiopatii przerostowej?
Prof. Wojciech Wojakowski – Kardiomiopatia przerostowa jest wrodzoną chorobą serca, w której dochodzi głównie do pogrubienia przegrody międzykomorowej bez wtórnych przyczyn, takich jak wady zastawki aortalnej, nadciśnienie tętnicze czy serce sportowca. W przypadkach określanych jako kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu lewej komory to pogrubienie powoduje opór stawiany przepływającej krwi i zaburza funkcję zastawki mitralnej. Opór, czyli gradient, jest na tyle duży, że konsekwencją jest niewydolność serca. W badaniu echokardiograficznym widzimy nie tylko pogrubienie przegrody międzykomorowej, ale mierzymy także różnicę ciśnień między lewą komorą a aortą. Podstawą rozpoznania kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu jest spoczynkowy lub prowokowany gradient powyżej 50 mm Hg.
– Czy kardiomiopatia przerostowa jest częstą chorobą?
– To jest najczęstsza genetycznie uwarunkowana choroba serca. W zależności od tego, czy poszukujemy tej choroby za pomocą echokardiografii, czy za pomocą badań genetycznych, może występować z różną częstością. Przyjmuje się, że ta częstość wynosi 1:500. Przy aktywnym poszukiwaniu kardiomiopatii przerostowej, gdy korzystamy z badań genetycznych, częstość może wynosić nawet 1:250-300.
Choroba ta jest różnorodna pod względem klinicznym, prognostycznym i genetycznym. Może się ujawnić w każdym wieku. Należy podkreślić, że znaczna część osób z kardiomiopatią przerostową nie ma objawów. U wielu chorych kardiomiopatia nie wpływa na przewidywany okres przeżycia i nie ma charakteru postępującego. Natomiast w pewnych szczególnych postaciach może się objawiać groźnymi dla życia zaburzeniami rytmu serca, niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzucania lewej komory czy przebiegać w taki sposób, że u chorego rozwija się ograniczenie tolerancji wysiłku i niewydolność serca przy prawidłowej jego kurczliwości. Podsumowując, kardiomiopatia przerostowa jest chorobą bardzo częstą, ale postać klinicznie jawna i znacząco wpływająca na rokowanie jest znacznie rzadsza.
– A jak liczna jest grupa chorych z kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu?
– Szacuje się, że ok. 60-70 proc. osób z kardiomiopatią przerostową ma zawężenie drogi odpływu lewej komory. Przy czym to nie musi się przekładać na gorsze rokowanie.
– Czy każdy pacjent, który ma kardiomiopatię przerostową z zawężoną drogą odpływu jest kandydatem do leczenia mawakamtenem?
– Są pacjenci bezobjawowi pomimo występowania zawężenia w drodze odpływu lewej komory i choć mają znaczny przerost mięśnia sercowego, są w pełni sprawni i nie zgłaszają dolegliwości. Ta grupa nie została jeszcze przebadana pod kątem podawania mawakamtenu. Natomiast chorzy od klasy czynnościowej NYHA II, czyli zgłaszający niewielkie ograniczenie aktywności fizycznej, bez dolegliwości w spoczynku, ale odczuwający zmęczenie, kołatanie serca lub duszność przy zwykłej aktywności, wchodzą w zakres, od którego zaczynamy leczenie.
– Jaki jest mechanizm działania mawakamtenu? I dlaczego lek jest skuteczny właśnie w kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu?
– Mechanizm działania tego leku jest ukierunkowany na podstawowe zjawiska, które przebiegają w sercu osób z kardiomiopatią przerostową. Nie chodzi tylko o to, że mięsień sercowy jest przerośnięty. Problem w tym, że włókna mięśniowe nie są ułożone w sposób anatomicznie prawidłowy, jak w zdrowym sercu. Można powiedzieć, że one są w stanie chronicznego skurczu, który wymaga znacznie większej konsumpcji energii. Przerośnięty mięsień sercowy z racji tego, że ma większą masę, potrzebuje więcej substratu energetycznego – więcej tlenu i ATP. Dodatkowo włókna mięśniowe zużywają więcej energii niż powinny, bo są w stanie wzmożonego skurczu, a po trzecie dochodzi do zaburzeń przepływu krwi, bo przerośnięty mięsień sercowy wpływa na mikrokrążenie.
Dotychczas stosowane leki nie działają na mechanizmy choroby. Natomiast mawakamten, pierwszy lek z grupy tzw. inhibitorów miozyny, zwiększa odsetek włókien mięśniowych, które są w stanie zrelaksowanym, niskoenergetycznym, co powoduje zmniejszenie przykurczu i mniejsze zużycie energii. Przez to poprawia się energetyka serca, spada gradient, i poprawia się funkcja rozkurczowa lewej komory. Tak więc jest to lek, który blokuje nadmierne spożytkowanie energii, nadmierny skurcz włókien mięśniowych w sercu.
– Był Pan koordynatorem badania Explorer HCM w Polsce, którego wyniki stały się podstawą do rejestracji w USA i Europie leku, o którym mówimy. Co pokazało to badanie? Jakie najważniejsze korzyści uzyskali pacjenci biorący w nim udział?
– Badanie Explorer było prowadzone w 13 krajach Europy i Stanach Zjednoczonych. Uczestniczyli w nim pacjenci z zawężeniem drogi odpływu, czyli gradientem powyżej 50 mm Hg oraz objawami w klasie czynnościowej NYHA II-III. Otrzymywali oni przez 30 tygodni albo mawakamten, albo placebo. Sprawdzano im echokardiograficznie takie parametry, jak kurczliwość lewej komory i gradient w drodze odpływu. Mieli też wykonywane badanie ergospirometryczne, czyli test wysiłkowy z analizą gazów wydychanych.
Badanie Explorer HCM wykazało, że osoby, które otrzymywały mawakamten oprócz wcześniej stosowanych leków, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, miały znaczną poprawę gradientu w drodze odpływu lewej komory, poprawę wydolności fizycznej, zużytkowania tlenu w teście na bieżni ruchomej oraz poprawę jakości życia. Obserwacja z badania Explorer została przedłużona w tzw. badaniu LTMAVA-LTE, w którym wszystkich uczestników leczono mawakamtenem. Okazało się, że efekty po ponad 3 latach stosowania tego leku są podobne jak w grupie z pierwszego badania, która dała podstawy do rejestracji leku – pacjenci długotrwale stosujący mawakamten mają mniejszy gradient, lepszą jakość życia i wydolność fizyczną. Wykazano też, że jest to leczenie bezpieczne.
– Czy chory, który otrzymuje mawakamten dający takie dobre wyniki leczenia nie musi już przyjmować leków działających na objawy (beta-blokery, blokery kanału wapniowego)?
– Konstrukcja badania Explorer HCM była taka, że uczestnicy otrzymywali mawakamten dodany do leku podstawowego, głównie beta-blokera. Nie ma jeszcze jasnych wytycznych, co robić z lekami stosowanymi przewlekle – czy je odstawiać, czy nie. Zgodnie z aktualną wiedzą, mawakamten stosujemy z lekami objawowymi.
– Czy nowa terapia pozwala chorym na kardiomiopatię przerostową z zawężeniem drogi odpływu uniknąć leczenia zabiegowego?
– Tak i to jest ważne zagadnienie. Dotychczas, jeżeli objawów nie dało się kontrolować za pomocą beta-blokerów/antagonistów wapnia, możliwe były dwie metody leczenia zabiegowego. Preferowana u osób młodszych operacja serca polegająca na wycięciu fragmentu przegrody międzykomorowej i czasami naprawie zastawki mitralnej, czyli dosyć duża operacja przynosząca jednak bardzo dobre efekty. Alternatywą był zabieg nieinwazyjny, przeznaczyniowy, podczas którego podaje się alkohol do przegrody międzykomorowej, powodując kontrolowany zawał serca. Przegroda ulega wtedy zwłóknieniu i staje się cieńsza. Te zabiegi, oczywiście, nadal są wykonywane, bo są potrzebne u niektórych chorych. Natomiast badanie VALOR HCM, które przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych, gdzie tych zabiegów wykonuje się dużo, pokazało, że u pacjentów, którym przed rozważeniem ablacji alkoholowej włączono mawakamten, znamiennie częściej występowała poprawa na tyle duża, że nie wymagali już zabiegu. Tak więc chorzy, którzy dobrze reagują na mawakamten, są znacznie rzadziej kandydatami do leczenia operacyjnego.
– Jak powinna wyglądać ścieżka pacjenta, żeby doszedł do leczenia mawakamtenem? Kiedy – zgodnie z zaleceniami – należy go zastosować u chorego z kardiomiopatią przerostową?
– Po pierwsze, bardzo ważna jest świadomość lekarzy, że kardiomiopatia przerostowa jest częsta i że należy jej poszukiwać. Przykładowo, kardiomiopatia przerostowa może przypominać przerost serca wywołany nadciśnieniem tętniczym. Zatem ważne jest wykonywanie badań echokardiograficznych u osób, u których stwierdza się szmery, u których występują takie objawy jak łatwe męczenie się, duszność, ból w klatce piersiowej. Objawem występującym szczególnie u dzieci lub młodych ludzi mogą być omdlenia lub groźne komorowe zaburzenia rytmu po wysiłku fizycznym.
Potrzebna jest czujność diagnostyczna. Nierzadko kardiomiopatia przerostowa jest trudna do odróżnienia od przerostu serca z innych przyczyn. Dlatego musimy wiedzieć, że ta choroba istnieje, da się ją leczyć i że warto wykonywać badanie echokardiograficzne. Jeżeli stwierdzimy kardiomiopatię przerostową, zbierzmy wywiad rodzinny pod kątem nagłego zgonu sercowego, starannie oceńmy, jak pacjent się czuje. Bezobjawowych pacjentów tym nowym lekiem nie leczymy. Rozważenia wymaga zastosowanie kardiowertera-defibrylatora, jeżeli wywiad rodzinny jest obciążający, gdy mieli omdlenia.
Jeśli chory ma objawy, podejmujemy decyzję o leczeniu, zwykle za pomocą beta-blokera bądź antagonisty wapnia. I oceniamy, czy pacjent uzyskał poprawę kliniczną. Jeżeli pomimo stosowania tych leków nadal ma dolegliwości, kwalifikacja przebiega przede wszystkim w oparciu o to, czy pacjent ma prawidłową kurczliwość serca. W większości przypadków mają nie tylko prawidłową, ale i nadmiernie wysoką kurczliwość lewej komory. Wtedy są kandydatami do leczenia za pomocą mawakamtenu. Problem się pojawia, jeżeli chory ma obniżoną frakcję wyrzutową lewej komory, co dzieję się często na dalszych etapach choroby. Jednym z rzadko występujących działań niepożądanych tego leku jest rozluźnienie mięśnia sercowego, co może powodować dalsze obniżenie frakcji wyrzutowej.
Na razie ścieżka refundacyjna i kwalifikacja do leczenia są w trakcie tworzenia, natomiast wyobrażam sobie tak, że chory powinien być pod kontrolą kardiologa, który ma doświadczenie w prowadzeniu pacjentów z kardiomiopatią przerostową, powinien być zakwalifikowany do przyjmowania mawakamtenu w oparciu o badanie echokardiograficzne, w pewnych sytuacjach rezonans magnetyczny serca, powinna być podjęta próba leczenia za pomocą leków standardowych. Bardzo ważny jest też wywiad dotyczący stosowania innych leków, bo mawakamten może wchodzić w interakcje.
– A co z badaniem genetycznym? Ono gdzieś się pojawia w przypadku kardiomiopatii przerostowej.
– Do rozpoznania i leczenia kardiomiopatii przerostowej badania genetycznego wykonywać nie musimy. Jest ono przydatne, jeżeli chcemy np. sprawdzić, czy choroba może wystąpić u dzieci lub krewnych pacjenta, szczególnie jeśli nie występuje u nich ewidentny przerost. Badania genetyczne powinny być robione w Polsce częściej, cały czas wykonujemy je za rzadko. Powinniśmy nimi objąć krewnych pierwszego stopnia pokrewieństwa osób z kardiomiopatią przerostową. Natomiast do leczenia kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu mawakamtenem badania genetyczne nie są potrzebne, bo jak na razie nie ma żadnych dowodów, że różne typy mutacji wpływają na skuteczność tego leku. Znaczenie może za to mieć uwarunkowana genetycznie sprawność enzymów zaangażowanych w metabolizm leków.
– Czy prowadzone są badania, które miałyby potwierdzić skuteczność stosowania mawakamtenu u chorych na kardiomiopatię przerostową bez zawężenia drogi odpływu?
– Trwają badania z osobami, które nie mają zawężenia drogi odpływu. Są podstawy, żeby sądzić, że ten lek jest skuteczny również w takich przypadkach.
(rozmawiała Iwona Kazimierska)
