Badania w kierunku identyfikacji mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 u chorych na raka prostaty wykonywane są zbyt rzadko. Tymczasem mają one ogromną wartość predykcyjną i rokowniczą – mówi prof. Artur Kowalik, kierownik Zakładu Diagnostyki Molekularnej Świętokrzyskiego Centrum Onkologii.
Mutacje w genach BRCA1/BRCA2 przez lata kojarzone były głównie z rozwojem raka piersi i raka jajnika. Dziś już wiadomo, że odgrywają również istotną rolę w rozwoju raku gruczołu krokowego. Jak częste są uszkodzenia genów BRCA1/BRCA2 u chorych na raka prostaty? Która z tych mutacji dominuje?
Artur Kowalik – Kilkanaście procent przypadków raka prostaty jest BRCA-zależnych. Na podstawie badań wykonanych w różnych populacjach przyjmuje się, że ok. 6-7 proc. to są mutacje w genie BRCA2, a ok. 1 proc. – w genie BRCA1. To dotyczy mutacji dziedzicznych, ale podobnie jest w przypadku mutacji niedziedzicznych.
Jakie znaczenie ma wiedza dotycząca obecności tych mutacji bądź ich braku?
Status genów BRCA1/BRCA2 ma wartość predykcyjną, która decyduje o sposobie leczenia w zależności od obecności mutacji lub jej braku. Jest również związany z predyspozycją genetyczną, czyli zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby nowotworowej. Mutacje dziedziczne (germinalne) predysponują do wczesnego zachorowania na chorobę nowotworową, dodatkowo są predykcyjne, czyli związane z odpowiedzią na leczenie inhibitorami PARP. Okazało się w badaniach, że mutacje somatyczne (niedziedziczne), które powstały w komórkach nowotworowych w trakcie rozwoju choroby, również są predykcyjne, czyli warunkują odpowiedź na leczenie inhibitorami PARP. Oprócz tego obecność mutacji dziedzicznych w BRCA1/2 jest związana z tzw. prognozą. Pacjenci, u których się je stwierdza, mają niekorzystną prognozę. Przeważnie w chwili diagnozy stopień zaawansowania choroby jest dość znaczny, rak jest bardziej agresywny. Jeśli jeszcze nie doszło do przerzutów, to u chorego z mutacją BRCA, prawdopodobieństwo ich wystąpienia w ciągu 5 lat jest kilkukrotnie wyższe niż u osoby bez mutacji.
W którym momencie chory powinien mieć wykonywaną diagnostykę molekularną w kierunku mutacji BRCA1/BRCA2?
W idealnym świecie, mając na względzie dobro chorego, każdy pacjent z rakiem prostaty powinien mieć wykonane badanie w kierunku mutacji BRCA1/BRCA2 najlepiej z materiału biopsyjnego. W tej chwili jest bardzo trudno uzyskać refundację na tę procedurę, ponieważ biopsja prostaty jest wykonywana ambulatoryjnie, a do refundacji potrzebna jest hospitalizacja. Polski program lekowy przewiduje diagnostykę molekularną genów BRCA1/BRCA2 z materiału pooperacyjnego w momencie rozsiewu raka. Z tym, że do rozsiewu dochodzi po mniej więcej 10-15 latach od diagnozy u znacznego odsetka pacjentów z diagnozą raka prostaty. Wiemy, że wykonywanie biopsji ze świeżo pobranego materiału jest gwarantem sukcesu. Problemem z materiałem tkankowym jest taki, że on się starzeje i po pewnym czasie nawet 50 proc. próbek nie nadaje do diagnostyki. Jeżeli materiał nie nadaje się do badania, powinna zostać wykonana płynna biopsja. Jest to badanie pozakomórkowego krążącego DNA uwalnianego przez komórki nowotworowe, izolowanego z osocza z pobranej próbki krwi. Ale to jest badanie drogie i w tej chwili nie ma na nie refundacji.
Jest jeszcze jedna możliwość, a mianowicie oznaczenie chociaż mutacji germinalnych z krwi. Będzie to miało znaczenie predykcyjne dla chorego, a dodatkowo jeżeli zostanie wykryta predyspozycja dziedziczna, badaniom genetycznym można będzie poddać jego krewnych pierwszego stopnia. Mężczyźni przekazują mutacje BRCA synom, jak również córkom. Bywa, że kobieta ma, przykładowo, 30 lat i choruje na agresywnego raka jajnika albo piersi. Matka nie jest nosicielką, ojciec jeszcze może być całkowicie zdrowy, choć jest nosicielem mutacji, którą przekazał córce.
Lekarz pierwszego kontaktu nie może skierować chorego na badania molekularne, czy może jednak przyczynić się do „wyłapywania” pacjentów, którzy mają mutacje w genach?
Może wystawić skierowanie do poradni genetycznej, jeżeli ma uzasadnione obawy. Jeśli z wywiadu rodzinnego wie, że u członków rodziny jego podopiecznego były nowotwory w trzeciej, czwartej, piątej dekadzie życia, do tego zagregowane. Powinna mu się zapalić czerwona lampka, że należy skierować pacjenta do poradni genetycznej. Natomiast, niestety, jak zwykle są wyjątki. To rak jajnika i właśnie rak prostaty, które jako dziedziczne mogą się też pojawić nawet w szóstej dekadzie życia. Genetyk kliniczny jest od tego, żeby rozsądził całą historię. Natomiast lekarz pierwszego kontaktu powinien mimo wszystko wykazać się czujność, kiedy widzi rodzinną agregację nowotworów.
Rodzinny zespół predyspozycji genetycznych do zachorowania na nowotwory jest wskazaniem do profilaktyki. Na czym taka profilaktyka ma polegać? Czy to są tylko częstsze badania niż w populacji nieobciążonej genetycznie?
W przypadku obciążenia BRCA-zależnego można rozważyć profilaktyczne usunięcie prostaty. Tak jak u kobiet w celu redukcji ryzyka zachorowania wykonuje się mastektomię i owariektomię (usunięcie jajników z jajowodami). Niweluje to ryzyko rozwoju choroby nowotworowej praktycznie do zera. Kłopot jest w przypadku raka trzustki BRCA-zależnego, bo jej nie można usunąć profilaktycznie, aczkolwiek pojawia się światełko w tunelu – coraz więcej mówi się o tym, że chirurgia robotowa może to zmienić, dając możliwość dość radykalnego leczenia guzów trzustki. Miejmy nadzieję, że to się ziści.
Czy u chorych na raka prostaty warto poszukiwać innych mutacji niż BRCA1/BRCA2? Czy rak prostaty jest mocno powiązany z mutacjami?
Powiedziałbym, że jest względnie powiązany. Na pewno nie tak często, jak rak jajnika. Są jeszcze mutacje w genie ATM, które dziedzicznie występują u niecałych 2 proc. chorych, a somatycznie u ok. 5 proc. Z rozwojem raka prostaty związane są mutacje w genie CHEK2 (ok. 2 proc.) czy RAD51D (niecały 1 proc.). W moim odczuciu każdy pacjent powinien mieć wykonane badanie statusu genów BRCA1/BRCA2. Dodatkowo, jeżeli są takie możliwości, można sprawdzić geny: ATM, CDK12, RAD51D i CHEK2. Mutacje w nich mogą mieć znaczenie predykcyjne.
Co należałoby zrobić, zmienić, żeby badania w kierunku mutacji BRCA1/BRCA2 u chorych na raka prostaty były wykonywane częściej?
Powinna zostać wprowadzona refundacja badania z biopsji prostaty wykonywanej ambulatoryjnie, co w praktyce najczęściej ma miejsce. Teraz, w myśl wykładni NFZ, nie można zrefundować takiego badania, bo materiał nie był pobrany w trakcie hospitalizacji. Podobnie dla biopsji płynnej, bo obecnie – z tego co wiem – to firma farmaceutyczna finansuje wykonywanie tej procedury. Oczywiście refundacja powinna dotyczyć przypadków koniecznych – kiedy zawiedzie wcześniej pobrany materiał tkankowy albo pacjent nie wyraża zgody na biopsje kości, w których są przerzuty. Jeżeli płynna biopsja nie jest możliwa, warto wykonać po zabiegu operacyjnym chociaż badanie BRCA1/BRCA2 z krwi. Bardzo ważne jest zachowanie czujności przez lekarzy pierwszego kontaktu, którzy powinni pytać swoich pacjentów o agregację nowotworów w rodzinie, w jakim wieku występowały u krewnych, czy córki chorują/chorowały na raka piersi lub jajnika, bo u nich zwykle nowotwory BRCA-zależne pojawiają się wcześnie.
