Skuteczne leczenie ostrej białaczki szpikowej wymaga zrozumienia biologii nowotworu. W diagnostyce korzystamy z coraz bardziej nowoczesnych metod. W ostatnich latach pojawiło się wiele leków celowanych, które znajdują zastosowanie w poszczególnych podtypach ostrych białaczek, ale nie wszystkie są w Polsce refundowane – mówi prof. dr hab. med. Wiesław W. Jędrzejczak.
– W ostatnich latach w leczeniu ostrej białaczki szpikowej zaznaczył się wyraźny postęp. Jak bardzo jest znaczący dla chorych?
– W ostrej białaczce szpikowej (acute myeloid leukemia, AML) chodzi nie tylko o diagnostykę i leczenie, ale o zrozumienie biologii nowotworu złośliwego, który tworzy się w wyniku klonalnego rozrostu komórek macierzystych. Przy czym przy tej chorobie, niezależnie od zróżnicowania wariantowego, mamy do czynienia ze różnicowaniem wiekowym pacjentów – można zachorować w każdym wieku, ale najczęściej AML dotyczy osób powyżej 60 r.ż. Przede wszystkim należy pamiętać, że nie jest to jedna choroba, ale grupa ponad dwudziestu chorób. Mamy coraz więcej narzędzi, które pomagają rozpoznawać różne rodzaje AML, poszukujemy też coraz doskonalszych metod ich leczenia, różnych dla poszczególnych rodzajów tych chorób.
Najskuteczniejszą metodą leczenia AML pozostaje intensywna chemioterapia, połączona z następowym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych. Tak agresywna ścieżka terapii niesie za sobą konsekwencje w postaci ciężkich infekcji, wynikających z osłabienia odporności, obciążeń dla organizmu oraz obniżonej wydolności pozostałych narządów chorego oprócz układu krwiotwórczego. Z taką materią zarówno pacjent, jak i hematolog, muszą sobie radzić. Widać wyraźnie, że postęp w farmakologii AML podąża w dwóch kierunkach: szukania metod poprawiania bezpieczeństwa leczenia agresywnego, ale też poszukiwania łagodniejszych terapii dla pozostałych grup pacjentów, którzy nie mogą z nich skorzystać, ponieważ nie pozwala im na to ogólna kondycja, w tym choroby współistniejące.
– Jak wygląda rozwój diagnostyki?
– W diagnostyce tej choroby oprócz metod klasycznych korzystamy z wielu metod bardzo nowoczesnych. Po wstępnym rozpoznaniu ostrej białaczki, aby rozpoznać, czy jest mamy do czynienia z mielo- czy limfoblastyczną, czy też mieszanokomórkowa, bo takie typy też występują, wykonujemy badanie immunofenotypowe. Choć ma ono od lat ugruntowaną pozycję, to i tutaj widzimy wyraźny postęp, powstają nowe odczynniki, które pozwalają dokładniej scharakteryzować komórki nowotworowe. Niemniej to właśnie wynik badania immunofenotypowego jednoznacznie potwierdza lub nie białaczkę szpikową, czyli mieloblastyczną. Dalsze diagnozowanie białaczki polega na badaniu genetycznym zarówno metodami klasycznymi, czyli przy udziale cytogenetyki oraz na badaniach molekularnych w poszukiwaniu mutacji określonych genów, leżących u podstaw poszczególnych rodzajów białaczki.
Wiedzieliśmy np. od dawna, że białaczka promielocytowa to skutek translokacji między chromosomem 15 a 17. Jednak jej leczenie ma odmienny charakter od pozostałych wariantów tej choroby. Jest to bowiem pierwsza ostra białaczka leczona bez udziału chemioterapii. Choremu podaje się kwas transretinowy i trójtlenek arsenu. Można więc zażartować, że arszenik triumfalnie wrócił do łask, bo akurat w tej jednostce chorobowej okazał się wyjątkowo skuteczny i bezpieczny.
– AML należy do chorób rzadkich , ale odpowiada aż za 70 proc. ostrych białaczek u dorosłych. Od czego uzależnione jest postępowanie terapeutyczne?
– Choroba ma charakter agresywny, bez odpowiednio opracowanego procesu leczenia prowadzi na ogół do zgonu w ciągu kilku tygodni. Zdarzają się przypadki o wolniejszym jej przebiegu, co wynika z tego, że są formy o pośrednim charakterze między AML a zespołami mielodysplastycznymi. Postępowania uzależnione są od stopnia zaawansowania choroby – im wyższy, im jest agresywniejsza, tym bardziej zdecydowanie musimy działać. Zawsze porównuję taki stan do nieoczekiwanego spotkania z lwem. Nie da się go pokonać, głaszcząc zwierzę pod włos, odpowiedź na atak musi być odpowiednio silna i natychmiastowa. Przekładając to na sytuację chorego, należy zastosować agresywną chemioterapię, by chorobę zbić do „zera”. Ten swego rodzaju reset organizmu prowadzi do tego, że po takim leczeniu u pacjenta nie znajdujemy ani chorych, ani zdrowych komórek krwi. Od tego momentu zaczynamy liczyć na regenerację zdrowych komórek. Niekiedy, wśród pacjentów starszych, obserwujemy spokojniejszy przebieg choroby, w takich – nie tak zresztą rzadkich – sytuacjach, możemy zdać się na bardziej spokojne działania farmakologiczne, które pozwalają oczekiwać efektów terapii w dłuższej perspektywie.
– Czy możemy zapewnić leczenie wszystkim chorych? Jakie są szanse na skuteczną terapię pacjentów z nawrotami lub opornością na leki?
– Nigdy nie jesteśmy całkowicie bezsilni, możemy jedynie mówić, że brakuje nam leków o większej skuteczności i sile działania. Zawsze mamy do dyspozycji jakąś opcję terapeutyczną np. hydroksykarbamid o działaniu cytostatycznym i antymitotycznym, który stosujemy co prawda od kilkudziesięciu lat, ale który pozwala wyhamować rozwój choroby na kilka miesięcy lub niskodawkowany arabinozyd cytozyny, mający pewien efekt paliatywny. Możliwości, przyznaję, są skromne, brakuje nam optymalnego, bardziej skutecznego leczenia.
Natomiast w ostatnich latach pojawiło się wiele leków celowanych, które znajdują zastosowanie w poszczególnych podtypach ostrych białaczek . Np. jednym z częstych genów, który ulega mutacji, jest gen FLT3. Obecnie istnieje już kilka leków celowanych, skierowanych przeciwko produktowi tego genu. Myślę o kinazie tyrozynowej – tego typu enzymy odgrywają ważną rolę w rozwoju różnych nowotworów, w tym białaczki szpikowej. Z tej grupy w Polsce refundowana jest tylko midostauryna, lek celowany dla pacjentów z nowo rozpoznaną białaczką.
Kolejny ciekawy lek, jaki pojawił się niedawno – to CPX-351, kierowany do starszych osób z nowo rozpoznaną białaczką szpikową. W sensie mechanizmów działania nie jest co prawda niczym nowym, ale w jednej kapsule tłuszczowej (lipozomie) skojarzono daunorubicynę z arabinozydem cytozyny. W ten sposób powstał swego rodzaju koktajl. Tego typu leki działają dłużej i zaczynają odgrywać istotną rolę w leczeniu chorych z nawrotami. Wreszcie, kolejne odkrycie biologiczne stanowi poznanie właściwości inhibitorów IDH1 oraz IDH2, podawanych wraz z chemioterapią. Leki te zostały zarejestrowane w USA dla niektórych pacjentów ze zmutowanym genem. Mam nadzieję, że nasi pacjenci również będą mogli z nich skorzystać. Jak widać, zwiększa się pula skutecznych terapii w AML.
– Blisko 2 lata temu onkolodzy, wśród nich i Pan Profesor, stworzyli listę kilkunastu terapii, które powinny być jak najszybciej dostępne w leczeniu nowotworów. Co się zmieniło od tej pory? Jakie terapie uznaje pan obecnie w hematoonkologii za priorytety refundacyjne?
– To cenna inicjatywa, z której powstały dwie listy najistotniejszych terapii w nowotworach limfoidalnych i mieloidalnych. Od tamtej pory sporo się zmieniło, m.in. zostały refundowane komórki CAR-T do leczenia u dzieci i młodych dorosłych w opornej i nawrotowej białaczce limfoblastycznej oraz u dorosłych w chłoniakach nieziarniczych z komórek B. Podobnie dostępna jest już midostauryna.
Czekamy natomiast na doustną azacytydynę, z której dotychczas korzystamy jedynie w postaci iniekcji podskórnych. Wielu pacjentów musi dojechać do szpitala lub być hospitalizowanych, by przyjąć siedem podań tego leku w miesiącu. To utrudnia terapię, tym bardziej, że w ośrodkach hematoonkologicznych widoczny jest dramatyczny niedobór łóżek. Dlatego liczymy na refundację azacytydyny w tabletkach, która już jest po badaniach klinicznych I i II fazy. Jej dostępność polepszyłaby sytuację chorych i znacznie odciążyła system ochrony zdrowia. Pacjentom z AML pomogłaby również refundacja wenetoklaksu, silnie działającego inhibitora białka antyapoptotycznego Bcl-2, bardzo dobrze ocenianego przez naukowców amerykańskich w leczeniu AML u osób starszych. Natomiast lekiem, który poprawiłby sytuację części chorych z AML, jest gemtuzumab ozogamycyny – przeciwciało monoklonalne, skojarzone z cytostatykiem i zarejestrowane do chorych z ekspresją antygenu CD33.
– Na czym powinna polegać konsolidacja leczenia po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych?
– Klasycznie konsolidacja nie jest potrzebna i u młodych osób w ponad 50 proc. uzyskujemy całkowite wyleczenie AML. Obecnie jednak wykonujemy te zabiegi również u starszych osób (po 60 r.ż.), gdzie nie można zastosować podobnie agresywnej chemioterapii i bardziej walczymy o wydłużenie życia nawet z chorobą niż o wyleczenie. U takich osób dobrze byłoby zwiększyć rolę wspomnianej azacytydyny, a gdyby była dostępna jej forma doustna, terapia stałaby się prostsza. Ponadto myślimy o szerszym wykorzystaniu infuzji limfocytów dawcy przy nawracających lub opornych na leczenie nowotworach. Ta opcja nielekowa jest dostępna. Myślę, że niebawem będziemy również w tych przypadkach wykorzystywać przywoływany już wenetoklaks, który doprowadza do apoptozy komórek nowotworowych. Z nim zresztą związana jest zaskakująca historia, ponieważ pierwotnie był lekiem opracowywanym z myślą o zastosowaniu jedynie w nowotworach limfoidalnych. Dla nas, hematoonkologów, zaskoczeniem były niedawne wyniki badań, które dowiodły jego skuteczności w ostrej białaczce szpikowej. Dla wielu chorych stanowi on ostatnią szansę.
Reasumując, poszukiwania najlepszej terapii dla chorych z AML dowodzą, że na tym etapie rozwoju medycyny nie jesteśmy w stanie jej całkowicie wyleczyć bez przeszczepienia komórek krwiotwórczych. Naszym celem jest wtedy doprowadzenie do całkowitej remisji choroby i zapobieganie wznowie, aby maksymalnie wydłużyć życie.
(rozmawiał Ryszard Sterczyński)
