Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej opublikowało podsumowanie dostępnych i rozwijanych kierunków leczenia nowotworów ginekologicznych. Podkreślono szybkie przesunięcie leczenia w kierunku strategii leczenia determinowanych biomarkerami z rosnącą rolą inhibitorów PARP, immunoterapii i przede wszystkim koniugatów. Szczególny nacisk zalecenia kładą na personalizację, konieczność przemyślanego sekwencjonowania terapii oraz zrozumienie oporności. Rekomendacje dotyczą nowotworów jajnika, endometrium i szyjki macicy.
Leczenie przeciwnowotworowe coraz częściej dobiera się do biologii guza. Dlatego przed decyzją o zastosowaniu konkretnej terapii przydatny jest komplet badań markerów. W raku jajnika należy zweryfikować status mutacji BRCA i szerzej tzw. HRD (deficyt rekombinacji homologicznej), w raku endometrium – status MMR (system naprawy błędnie sparowanych zasad), a w raku szyjki macicy bywa pomocny stan ekspresji białka PD‑L1. Jednak dziś ważniejsze jest stadium choroby i to, czy nowotwór jest miejscowo zaawansowany czy rozsiany. Coraz częściej oznacza się też białka na powierzchni komórek rakowych (np. FRα, HER2, TROP‑2, Nectin‑4), bo od tego zależy podanie tzw. koniugatów przeciwciało–lek (ADC), czyli leków celowanych, które dostarczają cytostatyk prosto do komórki nowotworowej.
Rak jajnika
Na początku leczenia podstawą jest chemioterapia z wykorzystaniem pochodnych platyny (najczęściej karboplatyna z paklitakselem). U części chorych dodaje się bewacyzumab. Po zakończeniu chemioterapii lekarze planują leczenie podtrzymujące, w celu wydłużenia czasu bez progresji choroby. Jeśli guz ma mutację BRCA lub cechy HRD, najczęściej proponowane jest podanie inhibitora PARP (olaparib, niraparib, rucaparib), czasem z bewacyzumabem. U chorych z BRCA zaleca się częstsze pełne kontrole.
Pomimo zastosowania tych terapii wciąż istotny odsetek pacjentek doświadcza nawrotu w ciągu kilku lat. Jeżeli nawrót pojawia się po ponad 6 miesiącach od zastosowania chemioterapii opartej na pochodnych platyny, mówi się o chorobie platynowrażliwej i najczęściej wraca do schematów platyną, a potem rozważa się leczenie podtrzymujące. Jeśli nowotwór jest platynooporny (nawrót przed upływem 6 miesięcy), choroba określana jest jako platynooporną. W takim przypadku u pacjentek z wysoką ekspresją FRα (receptor folianowy alfa) standardem stało się podanie koniugatu przeciwciało–lek mirwetuksymabu sorawtanzyny (MIRV). W badaniu III fazy to leczenie poprawiło odsetek pozytywnych wyników (42 proc. vs. 16 proc.) i czas przeżycia w porównaniu z chemioterapią wybieraną przez lekarza. Gdy ekspresja FRα jest niska lub po wyczerpaniu możliwości zastosowania MIRV, często łączy się chemioterapię z bewacyzumabem. Niestety skuteczność terapii w późnych liniach bywa ograniczona.
Trwa dynamiczny rozwój koniugatów przeciwciało–lek skoncentrowany na różnych celach (CDH6, FRα, HER2 itd.). Wczesne wyniki dla CDH6 pokazały pozytywne rezultaty u około połowy chorych na wielu liniach terapii, a kolejne FRα‑ADC są w badaniach III fazy. Równolegle rozwijają się terapie wzmacniające „uderzenie” w naprawę DNA z innymi inhibitorami poza PARP (np. inhibitory USP1, POLQ).
Rak endometrium
W zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium podstawą leczenia jest chemioterapia karboplatyną i paklitakselem. Istotną zmianą w zaleceniach jest dodanie do niej immunoterapii już w pierwszej linii i jej kontynuacja jako podtrzymanie terapii. W badaniu klinicznym dołączenie pembrolizumabu wyraźnie poprawiało wyniki, zwłaszcza w przypadku guzów z mutacją dMMR. Po roku choroba była pod kontrolą u 74 proc. pacjentek, które przyjmowały immunoterapię w porównaniu z 38 proc. pacjentek nieleczonych immunoterapią. Natomiast w przypadku guzów z mutacją pMMR korzyść była umiarkowana. W innym badaniu, poza silnym efektem w mutacji dMMR, wykazano wydłużenie życia w całej populacji (mediana 44,6 vs 28,2 miesiąca). To obecnie najsilniejsze argumenty za łączeniem chemioterapii z immunoterapią w pierwszej linii.
Samodzielny lek anty‑PD‑1 w przypadku guza z mutacją dMMR może zadziałać pozytywnie u ok. 27–48 proc. chorych. W przypadku guza z pMMR standardem stało się skojarzenie lenwatynibu i pembrolizumab, wydłużające życie w porównaniu z chemioterapią. Jednak ta procedura wymaga czujnego nadzoru pacjentek z powodu częstych działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie, objawy ze strony przewodu pokarmowego, zmęczenie zgłaszanych przez 79 proc. z nich. W leczeniu uzupełniającym, po całkowitym usunięciu guza, bez choroby resztkowej, w przypadku guza z mutacją pMMR dodanie immunoterapii do chemioterapii nie poprawiło wyników. Natomiast dało pozytywne rezultaty w przypadku guzów z dMMR.
W podtrzymaniu leczenia po chemioimmunoterapii ASCO wprowadziło schemat łączenia durwalumabu z olaparibem – terapia została zatwierdzona w Europie w 2024 r. Wyniki badania sugerują, że korzyści z dodania inhibitora PARP do immunoterapii mogą być większe w przypadku mutacji pMMR. Na ten moment brakuje wyników porównawczych z samą immunoterapią. Jeśli guz ma wysoki poziom HER2, można zastosować lek T‑DXd (trastuzumab derukstekan). W badaniu pozytywny wynik zanotowano u 57,5 proc. chorych, a gdy HER2 był bardzo wysoki – aż u 84,6 proc. Ta terapia jest w procesie przyspieszonej rejestracji przez FDA.
Rak szyjki macicy
Obecnie standardem leczenia raka szyjki macicy bez odległych przerzutów jest radioterapia z jednoczesną chemioterapią cisplatyną. Nowe dane pokazały, że dodanie pembrolizumabu do chemioradioterapii u pacjentek wysokiego ryzyka poprawia wyniki, czyli wzrost o 12 proc. odsetka chorych przeżywających 3 lata bez progresji i wzrost przeżycia całkowitego o 8 proc. Na tej podstawie dopuszczono terapię do stosowania w stadiach III–IVA raka szyjki macicy. W przypadku nawrotów lub przerzutów raka szyjki macicy podstawą leczenia pierwszej linii pozostaje chemioterapia platyną z paklitakselem, często z bewacyzumabem. Istotnym postępem jest dodanie pembrolizumabu w przypadku guzów PD‑L1-dodatnich. Taka terapia wydłużyła medianę przeżycia z 16,5 do 26,8 miesiąca. W nieselekcjonowanej grupie pacjentek korzyść wykazała też kombinacja atezolizumabu z bewacyzumabem i chemioterapią – mediana przeżycia wzrosła z 22,8 do 32,1 miesiąca.
Jeśli choroba rozwija się mimo wykorzystania immunoterapii, można zastosować koniugat przeciwciało–lek. W raku szyjki macicy najlepiej przebadany jest tisotumab wedotyny. W porównaniu ze standardową chemioterapią podanie koniugatu wydłużało medianę przeżycia z ok. 10 do 12,1 miesiąca i powodowało zmniejszenie guza u ok. 24 proc. chorych. Gdy nowotwór ma wysoki poziom białka HER2, bardzo skuteczny bywa trastuzumab derukstekan (T‑DXd). Nawet u pacjentek po wielu wcześniejszych terapiach odpowiedź zaobserwowano u ok. 75 proc. Trwają badania nad kolejnymi koniugatami skierowanymi przeciwko nadekspresji białka TROP‑2 i Nectin‑4. O przydatności tych terapii decyduje badanie guza pod kątem obecności tych białek.
