Priorytety refundacyjne w onkologii – TOP TEN ONKO 2025

Po raz piąty onkolodzy kliniczni wybrali listę leków – priorytetów refundacyjnych, nad którymi MInisterstwo Zdrowia powinno się pochylić w pierwszej kolejności. Najbardziej potrzebne nowe terapie do objęcia refundacją – to zdaniem zarządu PTOK leki na wczesnego raka piersi, raka urotelialnego oraz raka żołądka.

W głosowaniu tradycyjnie wzięli udział wszyscy członkowie zarządu Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, a zatem w tym roku byli to: prof. prof. Maciej Krzakowski, Barbara Radecka, Jakub Kucharz, Tomasz Kubiatowski, Andrzej Kawecki, Piotr Wysocki i Michał Jarząb. Wstępna lista leków – kandydatów została opracowana przez dr Magdalenę Władysiuk z HTA Consulting, następnie określona została lista niespełna 20 terapii poddanych pod głosowanie. Każdy ekspert wskazywał listę 10 leków, jego zdaniem najważniejszych do jak najszybszego udostępnienia polskim pacjentom. Głosujący mogli również dopisywać do swoich propozycji leki inne niż zawarte w propozycjach i tak się stało, podobnie jak w latach ubiegłych oddano głosy na dwa leki spoza tych propozycji, a jeden z nich znalazł się w czołowej piątce zestawienia. Oddano glosy na w sumie 16 terapii, dwie z nich były wskazane przez wszystkich głosujących.

10. Toripalimab w leczeniu raka nosogardła

Prof. Andrzej Kawecki – Rejestracja toripalimabu, czyli Loqtorzi – taka jest nazwa handlowa leku – to był efekt doświadczenia klinicznego JUPITER-02, którego odległe wyniki zostały ogłoszone na kongresie ASCO w 2023 roku i opublikowane w JAMA. Jest to pierwsze badanie w nawrotowym i przerzutowym raku nosowej części gardła, w którym wykazano, że dodanie leku ukierunkowanego – toripalimab jest inhibitorem PD-1 – do standardowej chemioterapii, czyli cisplatyny i gemcytabiny przekłada się nie tylko na poprawę przeżyć w onkoprogresji, ale również przeżyć całkowitych. Zaskakująca była szybkość rejestracji, bo minęło dosłownie kilka miesięcy od ogłoszenia wyników badania i w styczniu ubiegłego roku FDA zatwierdziło toripalimab, a w sierpniu zrobiła to również EMA.

Jest to według mojej wiedzy pierwsza rejestracja oparta na badaniu przeprowadzonym wyłącznie w populacji południowoazjatyckiej – w Chinach, gdzie takich badań jest bardzo dużo, co nie dziwi, jako że jest to rejon endemicznego występowania raka nosowej części gardła. Wyniki badania są spektakularne, wskaźniki OS i PFS poprawiły się znamiennie. Dlaczego warto się zająć jego refundacją? Ponieważ dotyczyć on będzie relatywnie niedużej populacji chorych i są to chorzy w młodym wieku, więc obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej nie byłoby duże. Warto byłoby nawiązać kontakt z producentem i zająć się konsultacjami w sprawie refundacji tego leku. Dodam jeszcze, że toripalimab ma również świeżą rejestrację w skojarzeniu z cisplatyną i paklitakselem w leczeniu raka przełyku.

9. Selperkatynib w leczeniu guzów litych z obecnością fuzji genu RET

Prof. Michał Jarząb – Selperkatynib jest lekiem celowanym głównie na kinazę RET. Jego europejska rejestracja jest bardzo ważna, ponieważ EMA wykazuje wyraźnie większą ostrożność przy rejestracji leków agnostycznych (nakierowanych na aberrację molekularną a nie na wskazanie narządowe) niż amerykańska FDA. W Ameryce mamy zarejestrowanych agnostycznie 5 wskazań, w tym BRAF, RET i NTRK oraz wskazania związane z immunoterapią. Natomiast w Europie selperkatynib jest drugim – po inhibitorach NTRK – lekiem, który został zarejestrowany jednoznacznie jako lek agnostyczny. To jest nowe wskazanie, dokładające się do dwóch wcześniejszych, w tym jednego już w Polsce refundowanego dla raka tarczycy i drugiego dotyczącego raka płuca. 

Wszystkie badania rejestracyjne skończyły się potwierdzeniem ewidentnych korzyści dla chorych, w raku płuca ocenionych w skali ESMO MCBS na 3, natomiast w raku tarczycy – 4. Chorzy leczeni selperkatynibem mają – w porównaniu do innych terapii – ewidentnie utrzymującą się stabilizację choroby. Docelowa dla tego leku populacja chorych zasługuje na jego refundację. Jest to populacja niewielka – mamy w Polsce około 50 chorych na przerzutowego raka tarczycy i najwyżej 30 nowych pacjentów w każdym roku. Z kolei dla chorych na raka płuca jest to populacja wyraźnie zasługująca na refundację – celuje w mutację wyraźnie częstszą u niepalących. Lek może być przeznaczony też dla innych trudnych populacji, ponieważ rearanżacje RET czasami zdarzają się także w raku trzustki, raku dróg żółciowych czy sporadycznie innych nowotworach.

8. Zolbetuksymab w leczeniu raka żołądka

Prof.Tomasz Kubiatowski – Zolbetuksymab jest lekiem, który „celuje” w białko klaudynę 18.2. Klaudyny stanowią rodzinę białek determinujących ścisłe przyleganie, adhezję oraz wzajemne oddziaływanie komórek nabłonka. W prawidłowej błonie śluzowej żołądka ekspresja klaudyny 18.2 jest ograniczona do zróżnicowanych komórek nabłonkowych zaś białko to jest „niedostępne” dla stosowanych przeciwciał. W przypadku transformacji nowotworowej dochodzi do zwiększonej ekspresji klaudyny 18.2 na komórkach nowotworowych, przy czym w przypadku raka żołądka ekspresja ta stwierdzana jest na ponad 70 proc. komórek. W badaniach SPOTLIGHT oraz GLOW wykazano u pacjentów leczonych zolbetuksymabem w skojarzeniu z chemioterapią wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego, jak i czasu wolnego od progresji choroby. Wyniki te poddano analizie zbiorczej, która potwierdziła skuteczność terapii u chorych w pierwszej linii leczenia raka żołądka. W raku żołądka mamy obecnie sporo terapii, w tym anty-HER2, immunoterapię. Czy w tym kontekście potrzebujemy kolejnego leku, który byłby adresowany do pierwszej linii leczenia? Zauważmy, że lek ten adresowany do pacjentów HER2-ujemnych, nie stanowi pierwszego wyboru, gdy ekspresja PD-L1 mierzona miarą CPS jest 5 lub więcej.

Chorzy ci otrzymają raczej immunoterapię w skojarzeniu z chemioterapią dostępną w programie lekowym.  Pozostaje natomiast cała grupa pacjentów, którzy mają CPS niższy lub w ogóle nie wykazują ekspresji PD-L1. Tak więc, ekspresja klaudyny 18.2 na komórkach raka żołądka u części chorych może współistnieć z nadekspresją PD-L1 CPS powyżej 5 – i wtedy chorzy ci będą naturalnymi kandydatami do immunoterapii z chemioterapią. Ale u mniej więcej 35 proc. chorych, u których stwierdzana jest nadekspresja klaudyny 18.2, ekspresja PD-L1 mierzona miarą CPS jest poniżej 5. I to jest właśnie ta grupa chorych będzie mogła odnieść korzyść z zastosowania zolbetuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią. 

7. Lutet-177(177Lu)-PSMA-617 w leczeniu raka gruczołu krokowego

Prof. Jakub Kucharz – To kolejna bardzo ważna terapia, zwłaszcza że adresuje problem populacyjny, jakim jest rak gruczołu krokowego. Druga, nie mniej ważna kwestia, polega na tym, jak my tych pacjentów w obecnej chwili leczymy. Intensyfikujemy leczenie na etapie choroby wrażliwej na kastrację, coraz częściej stosujemy triplety, skojarzenia chemioterapii z nowoczesnym lekiem hormonalnym. I tak naprawdę u pacjentów, u których dochodzi do progresji CRPC i odporności na kastrację zostają nam tak naprawdę opcje takie, jak chemioterapia z zastosowaniem kabazytakselu i leczeniem radem 223, przy czym ta ostatnia wyłącznie u pacjentów, którzy mają zmiany przerzutowe ograniczone do kośćca.Natomiast problem stanowi ta frakcja chorych, u których mamy przerzuty w narządach miąższowych, gdzie rad 223 nie będzie działał. Wraz z nabywaniem oporności na kastrację ekspresja PSMA utrzymuje się, zalecana jest terapia radioligandowa z zastosowaniem beta emitera, jakim jest lutet 177, nakierowany na białko, które ulega ekspresji na komórkach nowotworu.

Jak to leczenie umieścić w sekwencji, którą stosujemy? – powinno się z niego korzystać raczej później niż wcześniej, głównie dlatego, że pewne przetrwałe toksyczności hematologiczne mogłyby ograniczyć możliwość zastosowania kabazytakselu, gdybyśmy tę sekwencję odwrócili. Patrząc na to, jak intensywnie leczymy chorych na wcześniejszych etapach raka gruczołu krokowego, biorąc pod uwagę potencjalnie ograniczone możliwości leczenia na etapie CRPC i to, że jesteśmy w stanie zdefiniować populację, która odniesie korzyści z takiego leczenia – myślę, że ten lek absolutnie zasługuje na uwagę.

6. Enkorafenib + binimetynib w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca

Prof. Maciej Krzakowski – Mutacje anty-BRAF w raku płuca nie zdarzają często, dotyczą według piśmiennictwa od 2 do 5 procent chorych. Przy czym 5 procent odnosi się do danych z krajów, gdzie wykonuje się należycie diagnostykę molekularną, natomiast u nas notujemy nawet mniej niż 2 procent. Chorzy z mutacją w genie BRAF są podgrupą stanowiącą obszar niezaspokojonej potrzeby klinicznej. Chemioterapia, tradycyjnie u nich stosowana, jest mało wartościowa.

Uważam, że dwulekowy schemat leczenia anty-BRAF zasługuje na uwagę. Wartość omawianego schematu została potwierdzona wynikami badania PHAROS i mam nadzieję, że wejdzie do arsenału, którym dysponujemy. W badaniu stosowano lek zarówno u chorych, którzy wcześniej w ogóle nie byli leczeni systemowo (dwie trzecie), jak też u tych, którzy wcześniej otrzymywali już leczenie (jedna trzecia). Odsetek odpowiedzi obiektywnych był bardzo znaczny i wyniósł 75 procent w pierwszej linii leczenia oraz 46 procent w drugiej linii. Mediany przeżycia całkowitego, jak też czasu wolnego od progresji, również były imponujące. Co ważne, odpowiedzi, jeśli występują, to występują bardzo szybko i to są w łaśnie ci chorzy, u których są one długotrwałe. Ponieważ jest to terapia dwulekowa, obaj producenci muszą złożyć wnioski refundacyjne oraz dojść do porozumienia z Ministerstwem Zdrowia. Ale jako urodzony optymista mam nadzieję, że ta terapia znajdzie się w programie lekowym.

5.  Durwalumab + tremelimumab w leczeniu raka wątrobowokomórkowego

Prof. Barbara Radecka – Już przed rokiem, przy poprzedniej liście priorytetów miałam okazję mówić o tej terapii. W raku wątrobowokomórkowym mamy obecnie dostępne dwie terapie, obie zawierają leki antyangionenne, czyli sorafenib i bewacyzumab, który jest kojarzony z atezolizumabem. Zainteresowanie opcją leczenia wyłącznie immunologicznego jest oczywiste, ponieważ profil chorych powoduje, że część z nich nie może otrzymać terapii antyangiogennej ze względu na wysokie ryzyko powikłań. Terapia została zarejestrowana na podstawie wyników badania trójramiennego STRIDE, w którym z sorafenibem porównano leczenie wyłącznie durwalumabem oraz leczenie skojarzoną immunoterapią, czyli durwalumabem i tremelimumabem. Skojarzenie jest o tyle ciekawe, że tremelimumab, lek anty-CTLA4 jest podany w postaci jednorazowego boostu, a więc mamy tylko pierwszą dawkę terapii immunologicznej skojarzonej, a następnie kontynuujemy leczenie wyłącznie durwalumabem. Dzięki krótkiej ekspozycji na dwa leki immunologiczne, leczenia to charakteryzuje niski odsetek działań niepożądanych. 

Z badania STRIDE płyną dwa istotne wnioski. Pierwszy to oczywiście kliniczna przewaga skojarzenia durwalumabu z tremelimumabem nad sorafenibem. Korzyść polega nie tylko na wydłużenie mediany przeżycie ogólnego o 3 miesiące, ale, co szczególnie warte podkreślenia, korzyść utrzymuje się w dłuższej obserwacji. Po 5 latach odsetek chorych żyjących jest dwukrotnie większy, wzrósł z 9 proc. do niemal 20 proc. Badanie pokazuje również medianę przeżycia ogólnego dla sorafenibu czyli starego leku podawanego w ramieniu kontrolnym, przekraczającą 13 miesięcy, czyli o 3 mies. więcej niż w badaniu rejestracyjnym sprzed 10 lat. To leczenie, jeśli zostanie objęte refundacją, będzie dotyczyło częściowo populacji chorych już leczonych, u których z niepokojem podajemy leczenie antyangiogenne. U tych chorych będziemy wtedy mogli zastosować durwalumab z tremelimumabem.

4. Enkorafenib + cetuksymab w leczeniu raka jelita grubego BRAFV600E

Prof. Tomasz Kubiatowski – Terapia adresowana jest do pacjentów z mutacją BRAFV600E. Doskonale wiemy, jak źle rokującą populacją są ci chorzy. Mediana czasu przeżycia u pacjentów bez mutacji KRAS, NRAS czy BRAF jest istotnie dłuższa od tej obserwowanej u chorych z mutacją w genie BRAF. Czas odpowiedzi na pierwszą linią standardowego leczenia, stosowanego w naszej codziennej praktyce klinicznej u chorych z mutacją BRAF – to jest niespełna 6 miesięcy. Kolejną linię leczenia otrzymuje około 52 proc. pacjentów. Natomiast zastosowanie skojarzenia encorafenibu z cetuksymabem u chorych, badanych w rejestracyjnym badaniu BEACON, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii po jednej lub dwóch liniach leczenia, było istotnie wydłużone. Efekt kliniczny enkorafenibu z cetuksymabem jest taki sam jak skojarzenia enkorafenibu z cetuksymabem i binimetynibem, dlatego nie ma powodu, aby ten triplet stosować w codziennej praktyce klinicznej. Jest to absolutny przełom, jeśli chodzi o leczenie pacjentów z mutacją BRAFV600E w raku jelita grubego. 

Terapia ta jest obecnie dostępna w ramach procedury RDTL. Zawsze pojawia się jednak problem z zapisem dotyczącym wykorzystania wszystkich innych refundowanych terapii, w tym między innymi obecnie dostępnej w ramach programu lekowego Triflurydyny z tipiracylem. Czy jednak jest ona opcją dla tych chorych?

3. Trastuzumab derukstekan w leczeniu raka żołądka

Prof. Barbara Radecka – Ten lek wskazywaliśmy również już na ubiegłorocznej liście priorytetów. Rok temu mówiąc o nim i prezentując badania, w których był oceniany, zwracałam się do podmiotu odpowiedzialnego z apelem, aby podjął działania w celu refundacji. Mówimy tutaj o grupie około 100 chorych rocznie, dlatego pojawiał się argument, że dla tak małej grupy nie opłaca się ponosić wysokich przecież kosztów związanych z wnioskiem refundacyjnym. Minął rok i wiemy, że taki wniosek został złożony, z czego bardzo się cieszę i mam nadzieję, że zostanie pozytywnie przyjęty. 

To jest pierwsza terapia, która w drugiej linii leczenia pozwala uzyskać medianę przeżycia ogólnego przekraczającą rok. Lek był pierwotnie oceniany w populacji azjatyckiej, podobnie jak wiele innych leków we wskazaniu raka żołądka. Badanie rejestracyjne wykazało 40 proc. redukcję ryzyka zgonu i na tej podstawie rejestracji dokonała FDA. EMA zwróciła się o wykonanie badania w populacji amerykańskiej i europejskiej i takie badanie przeprowadzono. Uzyskano potwierdzenie wcześniejszych wyników w zakresie przeżycia całkowitego oraz wolnego od progresji. Obecnie toczy się kolejne badanie, gdzie trastuzumab derukstekan jest porównywany z ramucyrumabem i paklitakselem w leczeniu drugiej linii. Wyniki spodziewane są w drugiej połowie 2025 roku i mam nadzieje, że podniosą wartość kliniczną trastuzumabu derukstekanu. Mam zatem nadzieję, że toczące się negocjacje dotyczące tego leku będą udane dla obu stron i zakończą się podjęciem pozytywnej decyzji.

2. Pembrolizumab w leczeniu raka urotelialnego

Prof. Jakub Kucharz – Rejestracja tego leku nastąpiła już w 2017 roku. To terapia dla chorych na raka urotelialnego w ramach leczenia drugiej linii, po progresji, w trakcie lub po zakończeniu chemioterapii opartej o pochodne platyny. Badanie trzeciej fazy wykazało zdecydowaną przewagę pembrolizumabu nad chemioterapią z wyboru lekarza. Być może nie ma jakichś spektakularnych różnic w medianie czasu przeżycia między ramieniem kontrolnym a grupą otrzymującą tę terapię, ale widzimy znaczącą różnicę w odsetku pacjentów przeżywających wiele lat.

Pacjenci, którzy mieli to nieszczęście i zachorowali na raka urotelialnego, mają chorobę uogólnioną i mają drugie nieszczęście – nie uzyskali przynajmniej stabilizacji choroby po otrzymaniu chemioterapii opartej o pochodne platyny – to są chorzy, dla których w obecnej chwili nie mamy żadnego sensownego leczenia. Bo jeśli ktoś ma stabilizację albo odpowiedź obiektywną, to może dostać leczenie podtrzymujące, następnie może otrzymać enfortumab wedotyny w ramach leczenia kolejnej linii, kiedyś może dostanie erdafitynib.Patrząc na tę grupę chorych i na datę rejestracji – to jest absolutny priorytet refundacyjny. Zwrócę jeszcze uwagę, że Rada Przejrzystości i prezes AOTMiT wydali pozytywne rekomendacje odnośnie objęcia refundacją tego leczenia. Pozostaje więc tylko osiągnąć porozumienie w negocjacjach.

1. Abemacyklib w leczeniu wczesnego raka piersi

Prof. Michał Jarząb – Terapia jest kierowana do chorych na hormonozależne HER2-ujemne raki piersi. Bardzo często w prezentacjach dotyczących tego nowotworu określamy chore z potrójnie ujemnym rakiem jako populację najgorszego rokowania. Tak się dzieje w sytuacji, kiedy nie uwzględniamy wyjściowego stopnia zaawansowania choroby. Rzeczywiście część przypadków hormonowrażliwego raka piersi – to wczesne przypadki, które mogą być dobrze wyleczone za pomocą leczenia miejscowego. Ale jeśli popatrzymy na długoterminowe przeżycie chorych bardziej zaawansowanych wyjściowo, które mają wskazanie do chemioterapii, to ich krzywa przeżycia po 7 latach wskazuje na gorsze rokowanie niż u chorych na raka potrójnie ujemnego. Dlatego to jest populacja, która potrzebuje nowych opcji leczenia. 

Abemacyklib – to lek, który w leczeniu uzupełniającym stosowanym przez okres 2 lat w badaniu rejestracyjnym przynosi w perspektywie już kilkuletniej obserwacji 7 punktów procentowych poprawy dla grupy go stosującej, co jest redukcją ryzyka zdarzenia o ponad 30 proc. Oczywiście leczenie uzupełniające chorych na hormonowrażliwe raki piersi jest wyzwaniem ze względu na liczebność populacji, która potencjalnie mogłaby zostać nim objęta. W badaniu rejestracyjnym kryteria włączenia były dość surowe, w związku z tym rozmiar tej populacji jest relatywnie niewielki.

Warto zauważyć że na sam koniec 2024 roku nastąpiła rejestracja innego leku z tej grupy, rybocyklibu i na pewno będziemy o nim dyskutować przy okazji ustalania przyszłorocznej listy priorytetów. Tam badaniem objęto szerszą populację i korzyści są również ewidentne. Abemacyklib – to jedyny lek na tegorocznej liście, który jest stosowany w leczeniu radykalnym, a więc potencjalnie dla części chorych redukuje ryzyko zgonu – nie oddala, ale zdejmuje ryzyko śmierci pacjenta. Na skali ESMO-MCBS ma ocenę A, czyli najwyższą z możliwych. Wszyscy głosujący uwzględnili go na swoich listach i otrzymał 54 na 70 możliwych do uzyskania punktów.Patrząc na populację, która może być objęta interwencją – jest to potężne wyzwanie refundacyjne dla Ministerstwa Zdrowia. Mam nadzieję, że Ministerstwo weźmie pod uwagę również to, że bardzo często chodzi o kobiety w wieku tzw. produkcyjnym, mające przed sobą wieloletnią perspektywę życia, pracy i funkcjonowania w społeczeństwie.