Ibrutynib, terapie CAR-T, midostaurin i acalabrutynib – tych nowych leków najbardziej oczekują polscy hematoonkolodzy, aby skutecznie leczyć chorych. Na podstawie wskazań ekspertów w dziedzinie hematologii, w tym konsultantów – krajowego i wojewódzkich – powstała lista priorytetów refundacyjnych. Najbardziej potrzebne nowe leki – to przede wszystkim cząsteczki zarejestrowane w ostatnich latach, ale także nowe wskazania dla cząsteczek już stosowanych.
Rosnąca liczba nowych terapii wymusza weryfikowanie wartości dodanej, którą przynoszą pacjentom, przy podejmowaniu decyzji o ich finansowaniu przez płatnika publicznego. Konieczne jest stosowanie algorytmów oceny, uzupełnionych jednocześnie o analizę najnowszych danych klinicznych dotyczących skuteczności terapii, co pozwoli także skrócić czas podejmowania decyzji. Przy wyborze priorytetowych terapii trzeba uwzględnić także nierównomierny rozwój technologii dotyczących poszczególnych typów nowotworów, tak aby wyrównać szanse różnych grup pacjentów.
Metoda wyboru priorytetów
Zespół autorów raportu „Rozwój terapii lekowych w leczeniu chorych na nowotwory. Nowości. Innowacje. Przełomy” (prof. Marcin Czech, dr Magdalena Władysiuk, dr Jakub Gierczyński, Krzysztof Jakubiak) przeprowadził analizę rejestracji nowych leków onkologicznych i procesu obejmowaniu ich refundacją. Lista propozycji leków w nowotworach krwi, które czekają na refundację, objęła w pierwszym rzędzie 11 nowych cząsteczek, które zostały poddane ocenie ekspertów.
Przy ocenie eksperci mogli wskazywać także do oceny nowe wskazania cząsteczek już wcześniej stosowanych i refundowanych. Ostateczna lista priorytetów TOP TEN HEMATO powstała na podstawie 15 głosów ekspertów, wśród których znaleźli się: konsultant krajowy, konsultanci wojewódzcy, szefowie klinik hematoonkologicznych. Po zliczeniu głosów na liście znalazło się 12 nowych leków, ponieważ na miejscu drugim i dziewiątym są po dwa leki – z tą samą liczbą punktów. Wśród nich jest 8 nowych cząsteczek, dotychczas nie objętych refundacją w Polsce, oraz cztery już objęte refundacją, ale w innym wskazaniu.
Dlaczego potrzebne jest wyznaczanie priorytetów
Każdego roku EMA i FDA rejestrują kilkanaście nowych cząsteczek do leczenia chorych na nowotwory. Rosnąca liczba nowych terapii onkologicznych i ich wysokie koszty sprawiają, że refundowanie wszystkich jest niemożliwe, a czas negocjacji i podejmowania decyzji jest zbyt długi. To pociąga za sobą konieczność dokonywania wyboru, tak aby refundować przede wszystkim – i w pierwszej kolejności – te leki, które dają największą wartość dodaną i zapewniają najwyższą efektywność leczenia.
W opracowywaniu listy priorytetów TOP 10 HEMATO orqaz debacie redakcyjnej mZdrowie.pl uczestniczyli m.in. prof. Ewa Lech-Marańda, krajowa konsultant w dziedzinie hematologii i dyrektor IHiT, prof. Iwona Hus, prezes PTHiT, prof. Wojciech Jurczak z Narodowego Instytutu Onkologii oraz prof. Wiesław Jędrzejczak z CSK WUM.
Profesor Wiesław Jędrzejczak – Lista łączy dwie sprawy – leki, które w ogóle nie są jeszcze dostępne oraz rozszerzanie wskazań leków już finansowanych. Wyniki głosowania nie są zaskakujące, może poza tym, że bardzo wysoko znalazły się dwie terapie CAR-T – jest to bowiem wciąż leczenie dla bardzo niewielkiej grupy chorych. Technologia CAR-T jest bardzo ciekawa, ale trzeba zwrócić uwagę, że to terapia bardzo skomplikowana, zawsze będzie kosztowna i jej rozwój nie postępuje tak szybko, jak byśmy chcieli. Ona potrzebuje, aby nowotwór miał jakąś cechę, która wyraźnie wyróżnia komórki nowotworowe spośród innych. Wtedy można ją skutecznie wykorzystać. A na przykład w ostrej białaczce szpikowej sytuacja nie jest taka prosta. Dlatego robi się tzw. podwójne CAR, rozwijane są także CAR z tzw. komórek naturalnie zabijających, które w inny sposób rozpoznają komórki nowotworowe. W dodatku analizy w szpiczaku wykazały, że ta technologia działa tylko przez pewien czas, więc możemy mówić o leczeniu pomostowym a nie docelowym.
Ocena, która terapia powinna być priorytetowa, trochę zależy od obecnej sytuacji. Dlatego, wskazując priorytety, dokonałem pewnego nadwartościowania terapii doustnych, ponieważ sytuacja pandemii powinna skłaniać do promowania leczenia bez hospitalizacji. Nie byłem w tym myśleniu odosobniony, ponieważ na czele tego zestawienia znalazło się wiele terapii doustnych. Mamy obecnie ograniczony dostęp do służby zdrowia, nie chcemy hospitalizować pacjentów bez potrzeby, przenosimy działanie do ambulatorium lub na oddział dzienny, aby ich chronić przed ryzykiem zakażenia.
Dla rozwoju terapii w hematologii ważne są wszystkie terapie celowane. Wiele z nich się znalazło na naszej liście priorytetów. Są to m.in. leki drobnocząsteczkowe, jak venetoclax, ibrutynib, acalabrutynib. Drugi kierunek poszukiwań i rozwoju – to przeciwciała monoklonalne, a następnie przeciwciała monoklonalne wzmocnione, czyli będące nośnikiem cytostatyku, który ostatecznie ma zabić komórkę nowotworową. Są też tak zwane podwójne przeciwciała – pomysłów technologicznych jest bardzo wiele. Kwestią zasadniczą jest znalezienie odpowiedniego celu dla działania stosowanej cząsteczki. Na przykład acalabrutynib – i dwa kolejne leki – został rozwinięty dzięki temu, że zidentyfikowano defekt enzymu odpowiedzialny za określony typ choroby. Około tysiąca cząsteczek znajduje się obecnie w różnych fazach badań klinicznych, ale tylko niewielka część z nich wejdzie ostatecznie do praktycznego stosowania.
Porównywanie terapii do siebie jest trudne. Każdy chory jest przecież zainteresowany dostępem do skutecznego leku. W hematologii niemal wszystkie rozwiązania spełniają kryterium chorób rzadkich, a wręcz ultrarzadkich. W tej chwili mamy jednak w miarę równomierny dostęp do terapii w niemal wszystkich obszarach hematologii. Chociaż nadal są choroby, w których nie ma zarejestrowanych terapii, na przykład amyloidoza. Przewlekła białaczka mielomonocytowa, podobna do przewlekłej białaczki szpikowej – to kolejny przykład choroby, w której nie ma leków celowanych, możemy stosować tylko technologie dosyć stare i skomplikowane, jak przeszczepianie szpiku.
Proces refundacyjny jest w Polsce w zasadzie dobrze ułożony, ale trudno powiedzieć, że kolejne decyzje zapadają na podstawie analiz i porównywania poszczególnych terapii. Decydują analitycy AOTMiT, na podstawie analiz dokumentów, którzy nie mają kontaktu z praktyką kliniczną. Dlatego cenne są tego typu ankiety, które oddają opinie i myślenie lekarzy mających praktyczny kontakt i doświadczenie ze stosowania tych terapii.
Prof. Wojciech Jurczak – Listę uważam za absolutnie wiarygodną, nastąpiło na niej odpowiednie wymieszanie nowych cząsteczek i nowych wskazań leków starszych. Jest bardzo wyważona i oddaje rzeczywiste oczekiwania środowiska hematologów. Na pierwszym miejscu słusznie sygnalizuje największy blamaż polityki refundacyjnej ostatnich lat, czyli brak refundacji ibrutynibu w wielu wskazaniach. Na drugim miejscu są dwie technologie CAR-T, co jest może życzeniowe, ale słuszne, ponieważ w tych technologiach leży przyszłość medycyny. Na liście znalazły się leki w równowadze – są terapie na szpiczaka, ale także polatuzumab, który jest absolutnym szlagierem w leczeniu chłoniaka.
Technologia CART może być potencjalnie zastosowana w walce z wieloma chorobami nowotworowymi, nie tylko w hematologii. Dzisiejsza cena jest bardzo wysoka, ale mamy realną szansę na kilkakrotne obniżenie kosztów. Ogłoszony program rozwoju tej technologii, oparty o grant ABM dla wybranego konsorcjum, jest dobrym rozwiązaniem, możliwym do zrealizowania. Tą drogą rzeczywiście możemy ją w Polsce rozwinąć. Rozpoczęto również badania technologii CAR w oparciu o limfocyty NK.
Kiedy mówimy o priotytetach w hematologii, trzeba wziąć pod uwagę liczbę chorych. Ogólnie pojętych chłoniaków jest ośmiokrotnie więcej niż innych nowotworowych chorób szpiku. Moim zdaniem trzeba to wziąć pod uwagę przy decyzjach i porównywaniu poziomu wydatków. Z punktu widzenia kosztów problemem są drogie leki, które podaje się przewlekle – wtedy każdego roku przybywa liczba leczonych pacjentów, a co za tym idzie wzrastają koszty takiego programu lekowego. U chorych z chłoniakami, większość zarejestrowanych w ostatnich latach leków nadal nie jest w Polsce refundowana.
Zarówno ibrutynib jak venetoklaks zarejestrowano w oparciu o badania, które były prowadzone m.in. w Polsce, odpowiednio w latach 2009-2013 i 2014-2018. Obecnie prowadzimy badania kliniczne, w których np. podajemy oba te leki jednocześnie. Dla przykładu, u chorych z nawrotowym chłoniakiem z komórek płaszcza, mediana przeżycia bez progresji, która wynosiła u chorych leczonych ibrutynibem 11 miesięcy, w przypadku leczenia skojarzonego, jest co najmniej 3 krotnie dłuższa. W ramach NFZ nie mamy nawet refundacji Ibrutynibu, co najlepiej uwidacznia, jak bardzo to, co możemy oferować polskim pacjentom, odstaje od powszechnie uznanych standardów. Leki te przestają być dostępne nawet w ramach RDTL (Ratunkowego Dostępu Do Technologii Medycznych): w ostatnich dniach Ministerstwo Zdrowia wydało Zarządzenie, w którym informuje, które z zarejestrowanych w Europie leków nie będą mogły być tą drogą finansowane – lista ma 5 stron!!!
Powszechnie używanym wskaźnikiem dla oceny polityki refundacyjnej jest liczba leków objętych refundacją w dwa lata po ich rejestracji. Uruchamianie – jako w ostatnich latach – kolejnych programów lekowych we wskazaniach niszowych, które dotyczą niewielkiej liczby chorych, jest efektowne, ale lepiej byłoby refundować te leki, które dotyczą częstych przypadków, dla których nie ma żadnej alternatywy. Analizując wydatki na refundację można zauważyć nieproporcjonalny podział środków, bardziej odpowiadający celom PR niż rzeczywistym potrzebom. Grupy chorych o dużej sile przebicia w mediach, stanowiące nie więcej niż 20 proc. przypadków, potrafiły wywalczyć sobie dużą część budżetu przeznaczonego na programy terapeutyczne w hematologii. Dlatego wśród priorytetów nie możemy wymieniać tylko nowych cząsteczek w wąskich wskazaniach – musimy nadrabiać zapóźnienia w większych obszarach. Chorzy z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfatyczną, których jest niestety najwięcej, należą do najbardziej zaniedbanych pod tym względem.
W ostatnich latach FDA i EMA zarejestrowały u chorych z chłoniakami 13 nowych leków. Potrzeby tych pacjentów są niezaspokojone nie dlatego, że nie ma dla nich leków, ale przez brak „woli politycznej” zajęcia się ich losem – tych pacjentów jest tak dużo, że zaspokojenie ich potrzeb byłoby kosztowne.
Profesor Iwona Hus – Kształt listy nie jest zaskoczeniem. Na pierwszym miejscu znalazł się lek, który jest bardzo potrzebny, a od wielu lat stosowany szeroko na świecie. U nas refundowany dotychczas bardzo wąsko. Potrzebne jest finansowanie szerszych i bardzo potrzebnych wskazań. Z wysoką pozycją terapii CAR-T w rankingu także się zgadzam. Musimy pamiętać, że są one przeznaczone dla pacjentów, którym już nic nie może pomóc.
Oceniając priorytety trzeba z jednej strony patrzeć na populacje chorych, którym możemy pomóc, ale z drugiej strony także na tych chorych, dla których nie ma już żadnego ratunku. Znaczące populacje pacjentów mamy w białaczce limfocytowej, która jest najczęstszą białaczką u osób dorosłych, czy też w białaczce szpikowej. Z punktu widzenia dostępności refundacyjnej – to właśnie białaczka limfocytowa jest takim obszarem, który od lat był nieco zaniedbany.
Cały czas mamy także niezaspokojone potrzeby w szpiczaku. Jest on również częstym nowotworem, natomiast zapisy programu lekowego nie pozwalają na leczenie większych grup chorych, wymagają od nas ekwilibrystyki, aby zakwalifikować do leczenia. Program lekowy powinien być przede wszystkim dla pacjentów, tak aby im pomagać w możliwie szerokim zakresie. Tymczasem przy jego obecnym kształcie wielu chorych pozostaje poza nim.
W naszych decyzjach refundacyjnych nie nadążamy za rozwojem i rejestracjami nowych skutecznych terapii. W tych często występujących nowotworach, moim zdanie, wręcz oddalamy się od tego, co się dzieje na świecie. A jeśli już refundujemy jakiś nowy lek, to często dla bardzo wąskiej grupy chorych, nie przystającej do decyzji w innych krajach. Oczywiście cieszymy się z drobnych sukcesów, ale na świecie pojawiają się nowe terapie, a my zostajemy w tyle.
W rozwoju nowych technologii widoczny jest odwrót od chemioterapii. Idziemy w kierunku terapii celowanych i ich skojarzeń, w kierunku terapii ukierunkowanej genowo – co widać choćby w leczeniu ostrej białaczki. Poszukiwane są markery, na które dane terapie będą skuteczne. Warunkiem rozwoju tych metod leczenia jest upowszechnienie diagnostyki molekularnej. Tylko że rozwijanie diagnostyki ma sens jedynie wówczas, gdy posiadamy terapie do leczenia wykrywanych chorób.
Partnerami debaty redakcyjnej mZdrowie nt. priorytetów w hematoonkologii byli:
