Skojarzenie inhibitora PARP i inhibitora szlaku receptora androgenowego daje bardzo dobre wyniki u mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, niezależnie od statusu mutacji w genie odpowiedzialnym za naprawę uszkodzeń DNA przez rekombinację homologiczną. Wskaźniki przeżycia w przerzutowym raku gruczołu krokowego opornym na kastrację są niskie z powodu zaawansowanego i agresywnego stopnia zaawansowania choroby. Wyniki badania TALAPRO-2 zostały zaprezentowane na sympozjum dotyczącym leczenia nowotworów złośliwych układu moczowo-płciowego organizowanym przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej w San Francisco w połowie lutego 2025 r.
W badaniu TALAPRO-2 zastosowanie talazoparybu (inhibitor PARP) w skojarzeniu z enzalutamidem (ARPI) spowodowało wydłużenie mediany przeżycia całkowitego (OS) o prawie 9 miesięcy u pacjentów niepoddanych selekcji względem statusu mutacji (kohorta 1) i o 14 miesięcy u pacjentów z obecnością mutacji w genie HRR (kohorta 2) w porównaniu ze standardowym leczeniem enzalutamidem w monoterapii. Poprawę w zakresie OS w populacji pacjentów z mutacją w genie HRR zaobserwowano zarówno u tych z obecnością mutacji w genach BRCA, jak i bez niej. Terapia skojarzona redukuje ryzyko zgonu:
- o 20 proc. w grupie chorych niepoddanych selekcji (mediana OS: 45,8 miesiąca vs 37,0 miesiąca);
- o 38 proc. w grupie pacjentów z mutacją w genie HRR (mediana OS: 45,1 miesiąca vs 31,1 miesiąca).
Profil bezpieczeństwa skojarzenia talazoparybu z enzalutamidem był zasadniczo zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa każdego z tych leków stosowanych oddzielnie. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były niedokrwistość, neutropenia i zmęczenie. Były one możliwe do opanowania za pomocą modyfikacji dawki i leczenia wspomagającego. „Jeżeli popatrzymy na ocenę wpływu leczenia skojarzonego na przeżycia całkowite i odniesiemy się do populacji, w której nie stwierdzono mutacji BRCA, dla chorych bez mutacji w obrębie genów HRR nie widzimy znamienności statystycznej, aczkolwiek w zapisie numerycznym przewaga mediany rzędu 9 miesięcy robi wrażenie i jest przedmiotem zainteresowania oraz dyskusji związanej z tym, w jakiej populacji takie skojarzone leczenie może być zastosowane” – komentuje wyniki badania dr hab. n.med. Jakub Żołnierek, onkolog kliniczny.
Dotychczas uważano, że inhibitory PARP z jednoczasowym zastosowaniem nowoczesnych leków hormonalnych mogą spowodować dłuższe i głębsze odpowiedzi terapeutyczne u chorych z zaawansowanym opornym na kastrację rakiem prostaty i mutacjami BRCA1/BRCA2 i słabiej u osób z innymi mutacjami w genach HRR. Najnowsze badania pokazują pozytywną odpowiedź na terapię skojarzoną również wśród pacjentów, którzy mutacji nie mają.
„Antyandrogeny nowej generacji są świetnym kompanem dla inhibitorów PARP. W badaniach przedklinicznych, czyli w laboratorium, wielokrotnie udało się wykazać, że jest więcej niż jeden mechanizm, w którym antyandrogeny nowej generacji czynią komórkę nowotworową bardziej podatną na terapię inhibitorami PARP. Podobnie jest w drugą stronę – istnieją mechanizmy, w których inhibitory PARP czynią komórkę nowotworową podatniejszą na terapię antyandrogenami nowej generacji. Powstało szereg badań, które sprawdzały hipotezę dotyczącą korzyści z połączenia inhibitora PARP z antyandrogenem nowej generacji u pacjentów z mCRPC. I te badania, które zostały ukończone, pokazują bardzo obiecujące wyniki – terapie stosowane łącznie przynoszą lepsze efekty niż stosowanie oddzielne. Co więcej, w dwóch z tych badań pokazano dowód na wspomnianą synergię, to znaczy, że pacjenci korzystają z leczenia taką kombinacją, nawet jeśli nie mają mutacji BRCA albo inną ze spektrum mutacji o podobnym znaczeniu dla komórki. Podawane jednoczasowo, te cząsteczki są w stanie osiągnąć lepszy wynik niż suma wyników osiąganych przez sekwencyjną terapię. Gdybym miał dostęp do leczenia skojarzonego, to proponowałbym je większości moich pacjentów, którzy wchodzą w stadium przerzutowe opornego na kastrację raka stercza, bez względu na to, czy znam ich status molekularny czy nie” – mówi dr n. med. Paweł Potocki, asystent w Katedrze i Klinice Onkologii Collegium Medicum UJ.
Przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację jest coraz częstszy. Rak gruczołu krokowego jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem złośliwym rozpoznawanym u mężczyzn i piątą pod względem częstości przyczyną zgonu z powodu nowotworów złośliwych wśród mężczyzn na świecie. Liczbę nowych zachorowań w 2022 r. oszacowano na 1,4 mln. Ok. 1,2-2,1 proc. wszystkich przypadków raka gruczołu krokowego na świecie to mCRPC. Mówi się o nim, kiedy nowotwór rozprzestrzenia się poza gruczoł krokowy i ulega progresji mimo leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. U ok. 10-20 proc. chorych na raka gruczołu krokowego w ciągu 5-7 lat od rozpoznania rozwija się mCRPC.
