Podwójna immunoterapia (skojarzenie dwóch leków immunokompetentnych) stanowi nowoczesny, skuteczny standard leczenia I linii zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego (HCC). „Terapia znacząco wydłuża życie i poprawia przeżywalność, oferując korzystny profil bezpieczeństwa” – twierdzi dr Maciej Kawecki z Kliniki Onkologii i Radioterapii Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.
Rak wątrobowokomórkowy jest nowotworem o bardzo złych rokowaniach, głównie z powodu późnego rozpoznania. W Polsce większość chorych diagnozowana jest w zaawansowanym stadium. Jakie leczenie można im zaproponować w Polsce?
Maciej Kawecki – W tej grupie chorych standardem postępowania jest skojarzenie pojedynczej immunoterapii atezolizumabem z lekiem antyangiogennym ukierunkowanym na naczynia nowotworowe, czyli bewacyzumabem. To jest standard, którym dysponujemy od kilku lat, o korzystnym działaniu, wydłużający życie oraz dość dobrze tolerowany przez większość pacjentów. Niemniej jest grupa pacjentów, dla których taka terapia wiąże się z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych – takich jak na przykład krwawienia. Generalnie w przebieg samego raka wątrobowokomórkowego jest wpisane zwiększone ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, np. na podłożu żylaków bądź częściowej niewydolności wątroby, która może powodować zaburzenia w krzepliwości krwi. W tym wypadku decyzja terapeutyczna nie jest jednoznaczna, zwłaszcza wtedy, gdy chory jest już po przebytym krwawieniu albo ma inne istotne czynniki ryzyka krwawienia, np. przyjmuje leki rozrzedzające krew. I faktycznie w tej grupie decyzja o podjęciu leczenia lekami antyangiogennymi wymaga szczególnej ostrożności. Rozwiązaniem dla części tych chorych byłaby podwójna immunoterapia.
Na refundację czekają dwa schematy podwójnej immunoterapii. Co o nich wiemy, jakie doświadczenia mają z nimi nasi onkolodzy?
Tak, to są dwa dostępne, zarejestrowane przez Europejską Agencję Leków schematy podwójnej immunoterapii – jeden to połączenie durwalumabu z tremelimumabem, zaś drugi to kombinacja ipilimumabu z niwolumabemu. Obecnie żadna z tych opcji nie jest w Polsce refundowana w raku wątrobowokomórkowym. Natomiast są zarejestrowane i refundowane w innych wskazaniach. Na przykład w czerniaku podwójną immunoterapię stosuje się już od około dekady, dzięki temu jesteśmy świadomi związanymi z tą formą terapii powikłaniami. Oba schematy odrobinę się różnią od siebie. W schemacie kojarzącym durwalumab z tremelimumabem podaje się pojedynczą dawkę podwójnej immunoterapii, a następnie kontynuuje się leczenie pojedynczą immunoterapią – podwójna immunoterapia jest stosowana więc tylko przez krótką chwilę. W przypadku niwolumabu z ipilimumabem kombinację obu leków stosuje się przez 4 miesiące. W związku z czym, jeśli popatrzymy na odsetek działań niepożądanych, to wydaje się być on na korzyść skojarzenia durwalumabu z tremelimumabem. Jednocześnie należy wyraźnie podkreślić, że do podwójnej immunoterapii niwolumabem z ipilimumabem jesteśmy jako onkolodzy kliniczni przyzwyczajeni, bo takie leczenie jest stosowane także w niektórych innych nowotworach, choćby we wspomnianym czerniaku. Jakkolwiek częstość występowania działań niepożądanych jest wyższa, to zazwyczaj udaje nam się nimi adekwatnie zarządzać.
W najnowszych wytycznych ESMO schemat STRIDE, czyli durwalumab/tremelimumab, został wskazany jako standard leczenia, co zostało poparte najwyższym poziomem dowodów i najwyższym stopniem korzyści klinicznej, uzyskując maksymalny wynik – 5 na 5 punktów w skali ESMO.
Absolutnie nie mogę powiedzieć, że któryś z tych schematów jest lepszy, a któryś gorszy, bo nie były porównywane bezpośrednio ze sobą, w tak zwanym badaniu head-to-head. Oczywiście przy wyborze podwójnej immunoterapii można się podeprzeć zaleceniami ESMO i zawartymi w nich wskaźnikami, ale wskaźniki zawsze są bardziej subiektywne niż dane naukowe. Chociaż dla większości pacjentów schemat STRIDE będzie wystarczający, to mimo wszystko w codziennej praktyce klinicznej życzyłbym sobie, aby lekarz prowadzący miał możliwość wyboru jednego lub drugiego schematu.
Mimo obietnic Ministerstwa Zdrowia o priorytetowym traktowaniu raka wątrobowokomórkowego nie było tego widać na styczniowej liście refundacyjnej. Pod koniec stycznia Mateusz Oczkowski, dyrektor Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji w Ministerstwie Zdrowia, zapowiedział, że rak wątrobowokomórkowy nie przestał być priorytetem, a nowości należy się spodziewać na kwietniowej liście. Jako onkolog zajmujący się tymi chorymi, jak przekonywałby Pan decydentów, że tak powinno się stać?
W niektórych sytuacjach klinicznych w zakresie leczenia systemowego chorych na HCC nasze możliwości są znacznie ograniczone. Nie jest to częsta sytuacja, ale w praktyce takich pacjentów spotykamy regularnie. Przede wszystkim chodzi nam o możliwość optymalizacji naszego postępowania. Teraz, bez dostępu do podwójnej immunoterapii, w niektórych sytuacjach jesteśmy zmuszeni zaakceptować podwyższone ryzyko i zastosować atezolizumab z bewacyzumabem. Dysponując alternatywą moglibyśmy im zaproponować bezpieczniejszą terapię. Mam nadzieję, że wzorem innych nowotworów, pojawi się wkrótce program lekowy, właściwie adresujący tą niezaspokojoną potrzebę medyczną.
A o jak licznej grupie chorych mówimy? Ilu to byłoby pacjentów rocznie?
Z dotychczasowej puli chorych leczonych systemowo myślę, że dla około kilkunastu procent chorych podwójna immunoterapia stałaby się wyborem z uwagi na lepszy profil bezpieczeństwa.
Jak wypada jeden i drugi schemat podwójnej immunoterapii w badaniach?
Generalnie immunoterapia, czy skojarzona z bewacyzumabem, czy podwójna, jest w tej chwili bazą współczesnego leczenia chorych na zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego. I tutaj zarówno schemat STRIDE, niwolumab z ipilimumabem, ale także bewacyzumab z atezolizumabem, mają już długoletnie obserwacje, mówiące o zdecydowanie lepszych wynikach zastosowania tych terapii niż poprzednie generacje leków takich jak sorafenib. To, co w świecie immunoterapii jest dla onkologa najbardziej fascynujące, a pacjentowi dające nadzieję, to fakt, że pomału robi nam się coraz większa grupa chorych, którzy żyją z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym długo. Czyli tutaj też, mówiąc o argumentach dla Ministerstwa Zdrowi – ekspozycja na immunoterapię daje części pacjentów szansę na wieloletnie przeżycia. Mówimy o takich przeżyciach, których dawniej nie osiągano – 3, 4, 5 lat. Nie jest to kwestia całkowitego wyleczenia z choroby, ale uzyskania nad nią kontroli i istotnego wydłużenia życia. Dotyczy to wszystkich schematów zawierających immunoterapię, także tę podwójną.
(rozmawiała Iwona Kazimierska)
