Nusinersen stosowany w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni może być podawany w wyższej dawce niż dotychczas zarejestrowana. Dodatkowo firma Biogen ocenia wykorzystanie biomarkerów i narzędzi cyfrowych jako uzupełnienie tradycyjnej oceny klinicznej i monitorowania SMA.
19 kwietnia Biogen Inc. zaprezentował nowe dane dotyczące programu rozwoju klinicznego nusinersenu – leku zarejestrowanego do stosowania u niemowląt, dzieci i osób dorosłych z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA). Jest to oligonukleotyd antysensowny (ASO) o ukierunkowanym działaniu. Koncentruje się na podstawowej przyczynie choroby poprzez zwiększanie ilości pełnowartościowego białka, koniecznego do prawidłowego funkcjonowania neuronów ruchowych (SMN). Podawany jest bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie rozpoczyna się choroba. Nusinersen wykazuje trwałą skuteczność we wszystkich grupach wiekowych i typach SMA.
Celem programu rozwoju klinicznego jest optymalizacja wyników leczenia osób z rdzeniowym zanikiem mięśni oraz pogłębienie wiedzy na temat tej choroby. Ostatnie wyniki zostały przestawione 17-22 kwietnia na dorocznej Konferencji Amerykańskiej Akademii Neurologii (AAN) 2021. Program obejmuje 10 badań klinicznych, w których udział wzięło ponad 300 osób z różnorodnych populacji pacjentów, w tym dwa randomizowane badania kontrolowane (ENDEAR i CHERISH). Trwające otwarte badania SHINE i NURTURE oceniają długoterminowy wpływ leku.
Badanie DEVOTE fazy 2/3 ocenia bezpieczeństwo, tolerancję i potencjał jeszcze lepszej skuteczności nusinersenu podawanej w dawce wyższej niż obecnie zarejestrowana. Część A stanowi otwarte badanie oceniające bezpieczeństwo. Część B to kluczowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z aktywną kontrolą. Część C jest badaniem otwartym z kohortą pacjentów przechodzących z zatwierdzonej 12-miligramowej (mg) dawki nusinersenu na dawkę wyższą.
Do najczęściej obserwowanych zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych należały: infekcje dróg oddechowych, gorączka, zaparcia, ból głowy, wymioty i ból pleców. W badaniach laboratoryjnych możliwe jest monitorowanie nefrotoksyczności oraz zaburzeń krzepliwości krwi, w tym ostrego i poważnego obniżenia liczby płytek krwi, które zaobserwowano po podaniu niektórych oligonukleotydów antysensownych.
Analiza protokołu obejmującego wyższą dawkę nasycającą i wyższą dawkę podtrzymującą w części A (n=6; 28 mg) nie wykazała nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa stosowania u uczestników. Dane te pochodzą z około 5-miesięcznej obserwacji (64-158 dni), podczas której nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych, wiążących się z wyższą dawką badanego leku. Nie wystąpiły też ciężkie ani poważne działania niepożądane – łagodne lub umiarkowane zgłosiło jedynie czterech pacjentów, w tym były to działania uznawane za związane z procedurą podawania leku.
Wyłaniający się z badania profil bezpieczeństwa ugruntowuje trwające nieprzerwanie prace nad zwiększeniem dawki nusinersenu oraz wspiera kwalifikację pacjentów do kluczowej części B badania DEVOTE. W części tej zostanie oceniony protokół podawania wyższej dawki (2 dawki nasycające 50 mg w odstępie dwóch tygodni, a następnie dawki podtrzymujące 28 mg co cztery miesiące) w porównaniu z zatwierdzoną dawką 12 mg leku: cztery dawki nasycające, a następnie dawki podtrzymujące co cztery miesiące.
Nowe dane uzyskane u pacjentów (n=75) w badaniach CHERISH/SHINE potwierdzają, że poziom neurofilamentów – wskaźnika bieżącej aktywności biologicznej choroby – można traktować jako biomarker odpowiedzi na leczenie w SMA. Wnioski pochodzące z czteroletniej obserwacji sugerują, że wyższe poziomy neurofilamentów na początku leczenia wiązały się przeważnie z większą poprawą w zakresie funkcji motorycznych
u pacjentów z SMA o późniejszym początku i leczonych nusinersenem. Wykorzystanie biomarkerów może pozwolić na lepsze zrozumienie mechanizmów choroby i leczenia SMA oraz innych chorób neurologicznych. Dlatego też pomiar poziomu neurofilamentów został włączony do badań DEVOTE i RESPOND jako badawczy punkt końcowy.
Trwają również prace nad oceną potencjalnej wartości Konectom™ – aplikacji na urządzenia mobilne, umożliwiającej osobom dorosłym, chorym na SMA ilościową, zdalną samoocenę funkcji motorycznych w ich codziennym życiu. Konectom, stosowany obecnie tylko w badaniach naukowych, wykorzystuje inteligentne technologie sensoryczne, takie jak ekran dotykowy i akcelerometrię, do zbierania rzeczywistych danych w badaniach dotyczących chorób neurologicznych. W przypadku SMA monitorowanie poziomu zmęczenia i umiejętności pisania na smartfonie może być przydatne do oceny poziomu funkcjonowania pacjentów o różnym stopniu zaawansowania choroby. Oceniana jest również potencjalna przydatność aplikacji Konectom w leczeniu stwardnienia rozsianego i innych chorób neurologicznych.
– Dla Biogen to ogromny zaszczyt, że wraz z naszymi partnerami z firmy Ionis Pharmaceuticals, jesteśmy pionierami w opracowaniu pierwszego leku na SMA. Nadal dążymy do uzyskania lepszych wyników dla pacjentów. W tym celu badamy możliwości zastosowania wyższej dawki nusinersenu
w badaniu DEVOTE, a także rozpoczęliśmy badanie RESPOND – mówi Alfred Sandrock, Jr., M.D., Ph.D., szef działu badań i rozwoju w Biogen. – Oceniamy również wykorzystanie biomarkerów i narzędzi cyfrowych w celu uzupełnienia tradycyjnej oceny klinicznej SMA i poprawy monitorowania choroby. Podejmując wspólne wysiłki badawcze, chcemy uzyskać cenne dane, które mogą pomóc w opracowaniu przyszłych metod leczenia i podejścia do decyzji terapeutycznych u pacjentów z SMA.
