Negatywna opinia AOTMiT w sprawie refundacji CAR-T

Rada Przejrzystości AOTMiT wydała negatywną opinię na temat refundacji terapii CAR-T w leczeniu dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. W konsekwencji negatywną rekomendację wydał także prezes agencji. Rok wcześniej Rada Przejrzystości miała o tej terapii opinię pozytywną, oceniając w styczniu 2020 r. wniosek w ramach RDTL. Od tej chwili leczenie CAR-T w tym wskazaniu zaczęto stosować w Polsce – z sukcesem, czworo dzieci leczonych czuje się dobrze. „Jestem zadziwiony” – o stanowisku agencji mówi prof. Krzysztof Kałwak, który prowadzi leczenie tych pacjentów we wrocławskim Przylądku Nadziei.

Rada Przejrzystości wydała 25 stycznia 2021 opinię, w której „uznała za niezasadne objęcie refundacją” leku Kymriah w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek B, w leczeniu pacjentów do 25. roku życia. Głównym argumentem jest to, że „Dowody naukowe na skuteczność wnioskowanej technologii są mało wiarygodne w długiej perspektywie czasowej, gdyż pochodzą z jednego jednoramiennego badania klinicznego, które jest nadal prowadzone”. W stanowisku rady stwierdza się, że nie odnaleziono badań porównujących terapię CAR-T z lekiem blinatumomab (jako wybranym komparatorem) ani przeglądów systematycznych. Rada podkreśliła także, że nie przeprowadzono badań skuteczności terapii z grupą kontrolną i brakuje długoterminowych badań, dotyczących skuteczności leku.

Tymczasem rok wcześniej, 20 stycznia 2020 Rada Przejrzystości wyraziła pozytywną opinię w sprawie finansowania tego leku, w takim samym wskazaniu, u pacjenta pediatrycznego (11 lat). W opinii rady napisano wówczas: „Wyniki uzyskiwane u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B po zastosowaniu produktu Kymriah były lepsze niż po zastosowaniu innych leków dostępnych w tym wskazaniu”. Rada zauważyła wówczas, że „dowody naukowe akceptowane przez EMA w odniesieniu do ostrej białaczki limfoblastycznej wskazują na wyższą skuteczność interwencji” niż we wskazaniu do leczenia chłoniaka rozlanego (które wcześniej zostało przez radę zaopiniowane negatywnie).

„Od ubiegłorocznej, pozytywnej opinii Rady Przejrzystości, nie zmieniło się nic, co mogłoby uzasadniać zmianę zdania. Wręcz przeciwnie – zyskaliśmy polskie doświadczenia, mamy już w naszym kraju czterech pacjentów, którzy otrzymali to leczenie. Jestem zadziwiony” – mówi profesor Krzysztof Kałwak.

Zapytany o przyczyny zmiany zdania przez Radę Przejrzystości, jej przewodniczący prof. Rafał Niżankowski tłumaczy – „Technologia CAR-T jest bardzo obiecująca. Wielu specjalistów jest zafascynowanych jej nowatorskim podejściem do terapii nowotworów. Rada Przejrzystości w każdym przypadku opracowywania opinii o zasadności jej finansowania musi jednak brać pod uwagę dowody na jej skuteczność. W tym zakresie niestety mało jest wiarygodnych ewidensów jej długotrwałej skuteczności. Brakuje RCT z właściwymi komparatorami i odpowiednim follow-up’em. Słabe ewidensy łączą się dodatkowo ze szczególnie wysokimi jej kosztami, daleko przekraczającymi próg opłacalności dla Polski. W przypadku RDTL członkowie Rady rozważają też, czy w konkretnym przypadku pacjent wyczerpał dostępne, finansowane metody leczenia. Wszystkie te elementy brane łącznie pod uwagę i przy indywidualnym przykładaniu do nich różnej wagi sprawiają, iż w podobnych sytuacjach przeważająca wśród członków Rady opinia bywa różna.”

O wątpliwościach AOTMiT odnośnie skuteczności terapii CAR-T krytycznie wypowiada się prof. Krzysztof Kałwak – „Cała nasza czwórka pacjentów, która dostała ten lek, ma się świetnie, wszyscy są w remisji. W przypadku pierwszego pacjenta minęło już ponad 10 miesięcy od infuzji, a wznowy zdarzają się najczęściej do 9. miesiąca. Ma on cały czas zerową chorobę resztkową i krąży w nim kilka milionów komórek CAR-T. Oczywiście czas obserwacji pacjentów w Polsce jest za krótki, żeby formułować ostateczne wnioski. Jednak wyniki światowe dotyczące pacjentów, leczonych tą metodą od 2012 roku, wykazują 55-60 proc. skuteczności. Nie wiem, na jakiej podstawie Rada Przejrzystości twierdzi, że wyniki są niepotwierdzone czy słabe. To jest dla mnie kuriozum”.

Według prof. Kałwaka nie ma uzasadnienia argument, że brakuje dwuramiennych badań z komparatorem – „Nie wyobrażam sobie przeprowadzenia badania dwuramiennego, ponieważ ta terapia nie ma żadnego komparatora. Jedyne co moglibyśmy zrobić – to randomizowane porównanie technologii CAR-T dwóch producentów, które są dostępne. Podawanie blinatumomabu daje skuteczność rzędu 20 proc. bez przeszczepu, pozostali chorzy wymagają przeszczepu, aby mieć jakiekolwiek szanse na przeżycie. A po terapii CAR-T nie potrzebują przeszczepu. Wprost przeciwnie – oni mieli już robione transplantacje, które nie przyniosły im wyleczenia.”

Negatywne stanowisko AOTMiT skomplikowało możliwości refundowania CAR-T. Bez akceptacji agencji nowa terapia nie uzyska finansowania z Funduszu czy w ramach nowego ratunkowego dostępu do technologii lekowych. „Jedyne, co pozostaje, to nadzieja na dobrą decyzję ministra, aby stworzyć program lekowy dla tej garstki, 10-15 dzieci rocznie. Mam głęboką nadzieję, że decyzja ministerstwa zdrowia będzie pozytywna” – mówi profesor Kałwak.

Producent przypomina dowody kliniczne

Poproszona o komentarz firma Novartis, producent leku Kymriah, oświadczyła: „W świetle aktualnej wiedzy medycznej technologia CAR-T z zastosowaniem leku Kymriah u dzieci i dorosłych do 25 r. życia z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B, jest wysoce zaawansowaną terapią ratującą życie, której celem jest wyleczenie pacjenta, a podawana jest w sytuacji braku innych możliwości leczenia. Efektywność Kymriah udowodniono w ramach badań klinicznych, jak i w rzeczywistej praktyce klinicznej w ośrodkach stosujących CAR-T.

Mediana okresu obserwacji dla badania rejestracyjnego ELIANA wynosi obecnie 24 miesiące, potwierdzając zarówno bezprecedensową skuteczność tej terapii, tj. całkowita remisja stwierdzona u 82% pacjentów, odsetek 2-letnich przeżyć na poziomie 66%, jak również stabilność bezpieczeństwa leczenia. Doświadczenia pochodzące z praktyki klinicznej potwierdzają te wnioski. Podczas kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH) w 2019 roku zaprezentowano dane podchodzące z 40 amerykańskich ośrodków (Center for International Blood and Marrow Transplant Research and Cellular Therapy Registry) obejmujące 105 pacjentów z oporną na leczenie postacią ostrej białaczki limfoblastycznej, którzy zostali poddani terapii CAR-T. U 88% pacjentów stwierdzono całkowitą remisję.

Chcemy podkreślić, że jest to leczenie dla populacji ze 100% śmiertelnością – to pacjenci, dla których nie istnieją żadne opcje terapeutyczne. Przy jednym wlewie oraz jednorazowym koszcie zyskujemy wieloletni potencjał leczniczy. Według analiz, udostępnionych w analizie weryfikacyjnej, terapia u dzieci jest kosztowo-efektywna. Zdajemy sobie sprawę, że jest to bezprecedensowa terapia i wymaga unikalnego podejścia w procesie refundacyjnym. Zależy nam na współpracy i deklarujemy pełną gotowość do rozmów negocjacyjnych z Ministerstwem Zdrowia, by umożliwić pacjentom dostęp do tej przełomowej terapii.”

CAR-T w Polsce

Pierwsze zastosowanie CAR-T w Polsce miało miejsce pod koniec 2019 roku. Dotychczas skorzystało z niej około 10 osób. Leczenie finansowane jest z darowizn – producentów lub fundacji zbierających pieniądze na rzecz pacjentów. Wskazaniem do terapii CAR-T są złośliwe chłoniaki i ostre białaczki u dzieci oraz młodych dorosłych, u których brak jest opcji terapeutycznej, czyli chorych opornych na leczenie lub z nawrotem po dwóch liniach leczenia.

Agencja Badań Medycznych przeznaczyła 100 mln złotych na opracowanie polskiej terapii adoptywnej z wykorzystaniem komórek immunokompetentnych modyfikowanych genetycznie. Rozstrzygnięty w grudniu 2020 r. konkurs ma doprowadzić do zwiększenia dostępności dla polskich pacjentów leczenia nowotworów przy użyciu modyfikowanych genetycznie limfocytów CAR-T. Wybrany do finansowania projekt zaczyna się w pierwszym kwartale 2021 roku i ma trwać 6 lat. W jego ramach prowadzone będzie wieloośrodkowe badanie kliniczne. Zgodnie z założeniami ABM, projekt obejmie podanie terapii CAR-T co najmniej 150 polskim pacjentom.

Terapia komórkami CAR-T polega na wytworzeniu dla każdego pacjenta leku na bazie jego własnych limfocytów. Pobrane od pacjenta limfocyty T są modyfikowane genetycznie. Potencjał terapii adoptywnych (CAR/CAR-T) nie ogranicza się wyłącznie do nowotworów krwi. Obecnie obserwuje się intensywny rozwój badań mających na celu ich wykorzystania w leczeniu nowotworów litych, chorób autoimmunologicznych, a także chorób zakaźnych.