Leczenie podtrzymujące inhibitorami PARP w nawrotowym surowiczym platynowrażliwym raku jajnika to nowa koncepcja niestosowana dotąd w tej chorobie. Co więcej, do tego, żeby takie leczenie było efektywne – jak pokazują badania – nie jest niezbędna mutacja w genach BRCA.
„Proces leczenia podtrzymującego ma za zadanie utrzymać to, co udało się uzyskać bardziej radykalnym leczeniem, w przypadku raka jajnika leczeniem chemicznym opartym na pochodnych platyny. Dopiero efekt polegający na częściowej lub całkowitej remisji uzasadnia włączenie terapii podtrzymującej z wykorzystaniem iPARP. To leczenie utrwala całkowitą remisję, opóźnia progresję” – mówi dr hab. n. med. Paweł Blecharz, prof. nadzw., kierownik Kliniki Ginekologii Onkologicznej Narodowego Instytutu Onkologii Oddział w Krakowie
Zmiana dotychczasowej koncepcji leczenia
75-85 proc. pacjentek odpowiada na leczenie pierwszego rzutu, czyli pochodnymi platyn. Chore te wchodzą w okres wolny od objawów, który trwa różnie – to może być 6 miesięcy, ale i 12. Są też pacjentki, u których PFS trwa nawet 7 lat. Jednak u 80 proc. chorych dochodzi do nawrotu. „Nawrotowy rak jajnika z definicji jest nowotworem nieuleczalnym. Stosowanie leczenia podtrzymującego powinno za każdym razem wydłużyć czas wolny od objawów, żeby pacjentka miała jak najmniej nawrotów, ażeby pozostawała jak najdłużej w czasie wolnym od objawów choroby” – wyjaśnia dr hab. n. med. Anita Chudecka-Głaz, prof. Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego z tamtejszej Katedry i Kliniki Ginekologii Operacyjnej i Onkologii Ginekologicznej Dorosłych i Dziewcząt.
W leczeniu nawrotowego platynozależnego raka jajnika zarejestrowane są trzy iPARP: olaparib, rucaparib i niraparib. Różnice miedzy tymi cząsteczkami, jeśli chodzi o budowę, działanie czy toksyczność są niewielkie. Wszystkie inhibitory PARP przyjmuje się doustnie, w warunkach domowych. Odmienna jest nieco bezwzględną dawką i schemat przyjmowania, toksyczność jest porównywalna. Skuteczność iPARP była sprawdzana w różnych badaniach, choć dotąd nie było badań porównawczych head to head. We wszystkich uzyskano statystycznie istotną różnicę w medianie czasu do progresji w grupie pacjentek z mutacją BRCA, co więcej, taką różnicę uzyskano także u chorych bez mutacji BRCA oraz z mutacją rekombinacji homologicznej w niektórych genach.
„Te wyniki zmieniają uznawaną dotąd koncepcję leczenia nawrotowego platynowrażliwego raka jajnika w taki sposób, że przestajemy myśleć o tym, czy chora ma mutację BRCA1/2. Mutacja germinalna w genach BRCA nie jest warunkiem sine qua non włączenia leczenia iPARP. W przypadku Polski jedynym inhibitorem zarejestrowanym we wskazaniu do leczenia pacjentek bez mutacji BRCA jest niraparib. Badanie NOVA pokazało, że efekt przedłużenia PFS (czas przeżycia wolnego od progresji) dotyczy wszystkich chorych, nie tylko tych z mutacją” – komentuje prof. Blecharz.
Jak skonstruowano badanie NOVA
W badaniu klinicznym III fazy o akronimie NOVA oceniano bezpieczeństwo i skuteczność niraparibu w leczeniu podtrzymującym platynowrażliwego nawrotowego surowiczego raka jajnika, jajowodu i otrzewnej. Włączone do niego zostały pacjentki w wieku co najmniej 18 lat, z rozpoznanym histopatologicznie rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Wymagany był dobry stan ogólny, wydolny szpik i wątroba oraz prawidłowa funkcja nerek. Pacjentki musiały mieć stwierdzone mutacje BRCA1/2 lub dominujący typ histopatologiczny surowiczy o wysokim stopniu złośliwości. Musiały przejść co najmniej dwa kursy terapii opartej na pochodnej platyny oraz mieć za sobą co najmniej 6 miesięcy częściowej lub kompletnej remisji po przedostatnim leczeniu. Warunkiem włączenia do badania była również co najmniej ośmiotygodniowa odpowiedź na ostatni cykl leczenia w postaci częściowej lub całkowitej remisji.
„U chorych na wstępie oceniano obecność mutacji germinalnej BRCA. Wyodrębnione zostały dwie kohorty: kohorta z mutacją germinalną (203 pacjentki) i druga bez takiej mutacji (350 chorych). Obie kohorty zostały zrandomizowane 2:1. W grupie gBRCA1 135 pacjentek otrzymywało niraparib, a 65 placebo. W grupie bez mutacji germinalnej 234 uczestniczki przyjmowały niraparib, a 116 placebo. Stratyfikacja, jeśli chodzi o randomizację, opierała się na trzech czynnikach: częściowa lub całkowita remisja po przedostatnim kursie leczenia, przyjmowanie przez pacjentkę bewacyzumabu oraz reakcja na ostatni schemat leczenia z zastosowaniem pochodnej platyny” – przypomina zasady badania prof. Chudecka-Głaz.
W kohorcie bez germinalnej mutacji BRCA znalazły się pacjentki z zaburzeniami homologicznej rekombinacji, chore, które nie miały zaburzeń homologicznej rekombinacji oraz te, u których nie dało się takiego badania przeprowadzić. Dodatkowo pacjentki z zaburzeniami homologicznej rekombinacji zostały podzielone na grupę z somatyczną mutacją BRCA1 oraz u których gen BRCA1/2 był prawidłowy.
Analiza PFS, czasu do progresji, została przeprowadzona w każdej z podgrup i to był pierwszorzędowy punkt końcowy. Drugorzędowe punkty końcowe to PFS2, czas do pierwszej kolejnej chemioterapii, czas do drugiej kolejnej chemioterapii, analiza bezpieczeństwa, czas całkowitego przeżycia.
Najlepszy wynik pośród wszystkich iPARP
„W kohorcie 1, czyli u pacjentek z gBRCA1/2 stosujących niraparib czas do progresji był bardzo długi i wyniósł 21 miesięcy w porównaniu z grupą przyjmującą placebo, w której PFS to 5,5 mies. To najlepszy wynik ze wszystkich iPARP stosowanych w leczeniu podtrzymującym nawrotowego, platynowrażliwego raka jajnika. Należy też zauważyć, że po półtora roku leczenia bez objawów progresji albo zgonu pozostawało aż 50 proc. pacjentek leczonych niraparibem vs 16 proc. w grupie placebo” – omawia wyniki badania prof. Chudecka-Głaz.
W całej kohorcie 2 uzyskano gorszy efekt, ale wydłużenie PFS również osiągnęło istotność statystyczną – 9,3 mies. po leczeniu niraparibem vs 3,9 mies. po placebo. Po półtora roku badania bez progresji albo zgonu pozostawało 30 proc. pacjentek z grupy przyjmującej niraparib i tylko 12 proc. otrzymujących placebo.
„Tak więc niraparib wykazuje skuteczność u wszystkich pacjentek, które były włączone do badania NOVA, zarówno w pierwszej jak i drugiej kohorcie, czyli zarówno z mutacją germinalną, jak i bez takiej. Natomiast największymi beneficjentkami takiego leczenia okazały się pacjentki z mutacją germinalną BRCA, somatyczną i z zaburzeniami homologicznej rekombinacji. Badanie pokazało, że niraparib jest lekiem, który może być skutecznie stosowany u każdej chorej na platynowrażliwego, surowiczego, nawrotowego raka jajnika” – komentuje prof. Chudecka-Głaz.
Działania niepożądane ustępowały po trzech miesiącach
Działania niepożądane występowały zarówno w grupie z nirapamibem, jak i w grupie placebo prawie u każdej uczestniczki badania. Działania ciężkie zaobserwowano u prawie 17 proc., a prowadzące do przerwania leczenia u 14,7 proc. Najczęstsze z nich to: nudności, małopłytkowość, uczucie zmęczenia, niedokrwistość, zaparcia, wymioty, neutropenia, oraz najbardziej klinicznie istotne zaburzenie ze strony szpiku.
Trombocytopenia występowała na poziomie 60 proc., ale tylko 34 chorych miało III i IV stopień nasilenia dolegliwości. Niedokrwistość wykryto u 50 proc. badanych. Tylko 3 proc. musiało zrezygnować z leczenia z powodu małopłytkowości. Powikłania hematologiczne były przyczyną przerwania leczenia w mniej niż 4 proc. pacjentek. Większość z działań niepożądanych ustępowała po trzech miesiącach terapii.
„Zastosowanie niraparibu w badaniu NOVA spowodowało wydłużenie czasu do progresji niezależnie od statusu molekularnego pacjentki. Stosowanie leku było związane z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Mielotoksyczność stwierdzona podczas leczenia niraparibem i związana z nią konieczność redukcji dawki lub wstrzymania podania leku nie miała wpływu na śmiertelność” – podsumowuje prof. Chudecka-Głaz.
Niraparib jest zarejestrowany w 13 krajach Europy w terapii podtrzymującej u pacjentek z nawrotowym surowiczym platynowrażliwym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Firma GSK podjęła starania o refundacje w ramach programu lekowego również w Polsce. Jak na razazie możliwe jest złożenie wniosku na terapię ratunkową z udziałem niraparibu.
Ramka
Jak działają inhibitory PARP
Dr hab. n. med. Paweł Blecharz, prof. nadzw., kierownik Kliniki Ginekologii Onkologicznej Narodowego Instytutu Onkologii Oddział w Krakowie
Inhibitory PARP wiążą polimerazę poli(ADP-rybozy) na łańcuchu DNA w miejscu uszkodzenia jednoniciowego. Kompleks stanowi przeszkodę dla mechanizmu replikacji DNA powodując pęknięcia dwuniciowe, które w przypadku deficytu rekombinacji homologicznej uniemożliwią naprawę tych uszkodzeń i w efekcie śmierć komórki.
W prawidłowo funkcjonującej komórce dwuniciowe uszkodzenie jest naprawiane przez mechanizm rekombinacji homologicznej, natomiast w komórce BRCA+ albo w komórce, w której mamy inny mechanizm deficytu rekombinacji homologicznej, tej naprawy nie ma, dlatego komórka umiera.
W części organizmów mamy defekt genu BRCA1/2 oraz innych genów, które nazywamy genami rekombinacji homologicznej. Jest to bardzo duża grupa genów, nie wszystkie są poznane, ale jeżeli wyłączymy działanie tej grupy genów mutacją, którą pacjent odziedziczył po rodzicach albo w trakcie rozwoju nowotworu pojawi się mutacja genu BRCA lub innych genów rekombinacji homologicznej, funkcję tego genu czy też tych genów przejmuje polimeraza poli (ADP-rybozy). Dzięki temu, że ekspresja tego genu zwiększa się, mechanizm naprawy uszkodzeń nici DNA, które są naturalnym procesem życia komórkowego, pozwoli zastąpić tę ścieżkę funkcją polimerazy poli (ADP-rybozy). Jeśli jednak zastosujemy jakiś mechanizm, w tym przypadku lek, np. niraparib jako inhibitor tej drugiej ścieżki, która kompensowała tę wcześniejszą, mamy do czynienia z gromadzeniem się nienaprawialnych kwasu dezoksyrybonukleinowego i w konsekwencji śmiercią komórki nowotworowej. Dlaczego nowotworowej, a nie zdrowej? Ponieważ w przypadku komórek zdrowych zazwyczaj mamy do czynienia z heterozygotami – nigdy nie wyłącza się do końca jeden allel genu BRCA czy innego genu rekombinacji homologicznej. W komórce nowotworowej mamy uszkodzone oba allele genu BRCA czy innych genów, dlatego zastosowanie inhibitorów PARP, np. niraparibu, powoduje jej śmierć.
Chcę podkreślić, że mówienie wyłącznie o mutacjach genów BRCA1, BRCA2 w kontekście raka jajnika to już przeszłość. Dlatego, że w mechanizmach naprawy kwasu dezoksyrybonukleinowego znajdziemy bardzo wiele różnych genów, które naprawiają go w mechanizmie zwanym rekombinacją homologiczną jest ich więcej niż połowa. Dlatego teraz mówimy o defekcie genetycznym jako potencjalnym „targecie” dla inhibitorów PARP nieco szerzej poza samą definicję mutacji BRCA1, BRCA2.
Zbyt późna wykrywalność
Rak jajnika jest ósmym najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet charakteryzującym się wysoką śmiertelnością. Na świecie co roku zapada na niego 295 tys. kobiet, a 185 tys. umiera z jego powodu. Wysoki odsetek zgonów kobiet z rakiem jajnika ma głównie związek z tym, że z powodu mało charakterystycznych objawów jest on wykrywany późno, przeważnie w stadium zaawansowanym.
W Polsce notuje się rocznie blisko 3,5 tys. zachorowań na nowotwór złośliwy jajnika. Niestety, aż w 70 proc. przypadków guz jest wykrywany, gdy choroba jest już rozsiana w jamie brzusznej, co znacząco utrudnia skuteczne leczenie.
