W ostatnich latach EMA oraz FDA rejestrują coraz więcej nowych terapii wskazanych do leczenia chorych z nowotworami układu pokarmowego. Odwraca się niefortunny dla nich trend, w którym brakowało nowych możliwości leczenia. Eksperci wskazują, że niektóre z nich mogą w zasadniczy sposób poprawić skuteczność leczenia, a zatem rokowania pacjentów z rakiem żołądka, wątroby czy jelita grubego. Nic zatem dziwnego, że na liście TOP TEN ONKO 2025 znalazły się aż cztery takie terapie. Dyskutowali o nich eksperci i przedstawiciele pacjentów na konferencji zorganizowanej przez Modern Healthcare Institute.
„Na pozycji trzeciej znalazła się nowa terapia do leczenia chorych z rakiem żołądka, na miejscu czwartym – z rakiem jelita grubego, na miejscu piątym – z rakiem wątrobowokomórkowym i na miejscu ósmym kolejna terapia do leczenia chorych z rakiem żołądka. W pierwszej edycji naszej listy z 2020 r. obszar nowotworów układu pokarmowego nie był reprezentowany. W drugiej edycji z 2022 r. pojawiły się dwa leki ze wskazaniami z tego obszaru, a w kolejnych były już po cztery. W tegorocznym rankingu znalazły się terapie z edycji 2024, co oznacza, że przez rok – niestety – nie zostały objęte refundacją. Miejmy nadzieję, że to wkrótce stanie się faktem” – przypomniał na wstępie dyskusji Krzysztof Jakubiak, prezes Modern Healthcare Institute.
Celem listy TOP TEN ONKO jest wskazanie przez onkologów klinicznych priorytetów refundacyjnych, nad którymi Ministerstwo Zdrowia powinno się pochylić w pierwszej kolejności. Co roku powstają dwie takie listy – w obszarze guzów litych i hematoonkologii. Tę pierwszą tworzą członkowie zarządu Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej. Obie listy powstają z inicjatywy Modern Healthcare Institute przy współudziale firma HATA Consulting.
Jak kwestię wyznaczania priorytetów refundacyjnych widzi środowisko pacjentów? Iga Rawicka, prezeska Fundacji EuropaColon Polska, stwierdziła, że chorzy po prostu czekają na nowe leki – „Do fundacji dzwonią z reguły opiekunowie tych osób, które są już bardzo chore, dzwonią szukając ostatniej deski ratunku. Dzisiaj wiem, co mam im powiedzieć, ale przez pierwsze lata działalności, kiedy rozmawiałam z nimi, było mi bardzo trudno. To było ogromne obciążenie psychiczne, gdy musiałam powiedzieć, że niestety tak naprawdę dla was już nic nie ma, jednocześnie wiedząc, że gdzie indziej w Europie takie leczenie jest refundowane. Jesteśmy w Unii Europejskiej, żeby nie powiedzieć w Europie, bo zawsze w niej byliśmy, i mamy takie samo prawo żyć tak długo, jak to jest możliwe dzięki nowoczesnym lekom”.
Elżbieta Kozik, założycielka i prezeska Stowarzyszenia Ruch Onkologiczny PARS, zauważyła, że może warto zastanowić się nad przesunięciami finansowania leków „z jednej szufladki do drugiej”, tak aby nowe innowacyjne terapie były szybciej dostępne w ramach programów lekowych a nie procedury RDTL – „Jeśli do jakiejś nowoczesnej terapii kwalifikuje się 100 osób i one mają zapewnione to leczenie w ramach ratunkowego dostępu do terapii lekowych, to wystarczyłoby przesunięcie z jednego sposobu finansowania do drugiego. Do tego pozbylibyśmy się masy kłopotów związanych z występowaniem o RDTL”. I dodała – “ Wiemy jakie są trudności i ile razy ktoś nie wystąpił, bo po prostu mu się nie chciało z powodu czasochłonnej procedury”- zwracając uwagę, że lekarze i placówki medyczne przy okazji RDTL muszą wykonać wiele formalnych, proceduralnych czynności.
„Pracując w Ministerstwie Zdrowia wielokrotnie podkreślałem, że refundacji jest bardzo dużo, zdecydowanie więcej niż było wcześniej, że jest nieźle. To się spotykało z negatywnym przyjęciem, bo pacjenta nie interesuje, że jest średnio dobrze. Pacjenta zawsze interesuje jego konkretne leczenie, a nie to, że – przykładowo – chore na raka piersi mają lepiej, jak on ma raka żołądka” – powiedział Maciej Miłkowski, były wiceminister zdrowia, obecnie dyrektor ds. finansowych w Wojskowym Instytucie Medycznym.
Maciej Miłkowski podkreślił, że zakres programów lekowych jest bardzo mocno rozszerzany, zwłaszcza dla mniejszych grup chorych. Problem jest wprowadzanie nowego leku przeznaczonego dla dużych populacji. Taki problem był np. kiedyś przy trastuzumabie derukstekanie, przy pierwszej refundacji w obszarze raka piersi. „Gdy cena leku jest już ustalona dla pierwszej refundacji, zdecydowanie łatwiej rozmawiać z producentem. Wiemy, że cena na pewno nie może być wyższa, tylko niższa w przypadku rozszerzenia wskazania. W przypadku omawianych leków grupy docelowe są nieliczne i tu pojawiają się problemy, gdy producenci chcą wyższych cen. Jest jeszcze jedna kwestia, a mianowicie terapie skojarzone – jeśli jest dwóch producentów, obaj muszą złożyć wniosek refundacyjny” – tłumaczył M.Miłkowski.
Profesor Barbara Radecka, ordynator Kliniki Onkologii z Oddziałem Dziennym Opolskiego Centrum Onkologii, która należała do grona ekspertów – zarządu PTOK – tworzących listę TOP TEN ONKO 2025, wyjawiła, czym kierują się onkolodzy wskazując swoje priorytety refundacyjne. „Najważniejsza jest skuteczność leczenia, a więc dowody naukowe dotyczące korzyści, wpływu na przeżycie całkowite. Potem pojawiają się dodatkowe elementy, jak ocena przez EMA i FDA, czy obie agencje już zarejestrowały daną terapię. Następnie patrzymy na ocenę w skali MCBS, to jest skala korzyści klinicznych Europejskiego Towarzystwa Onkologicznego ESMO, która to skala w jasny sposób punktuje wszystkie leki. Kolejny bardzo ważny aspekt, często niedoceniany – czy badając nowy lek, oceniano jakość życia. Dziś już każdy producent leku wie, że ocena jakości życia podnosi rangę jego badania. Bierzemy pod uwagę, czy terapia jest skierowana do populacji niszowej czy dużej. Czy w tej populacji są dostępne alternatywy, czy jest to trudny obszar terapeutyczny, w którym nic nie ma – powiedziała.
Jest więc kilka wektorów, które musimy łączyć podejmując decyzje refundacyjne. Z jednej strony akcentowana jest skuteczność – mówią o tym zwłaszcza eksperci kliniczni. Z drugiej strony akcentowane są potrzeby pacjentów. Do tego dochodzi wektor ekonomiczny, bo chodzi o to, żebyśmy dali radę sfinansować terapię. W tle są zawsze liczby – dotyczące pacjentów, pieniędzy i ośrodków, które leczą. To są wektory, które trudno zgrać, żeby szły równocześnie w jednym kierunku. I zawsze jest jakaś wypadkowa, kompromis – podsumowali eksperci.
Miejsce 3. – trastuzumab derukstekan w leczeniu raka żołądka
Od 5 do 10 proc. wszystkich chorych na raka żołądka (GC) i raka połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJC) ma nadekspresję białka HER2 (tzw. HER2-dodatnia cecha), które charakteryzują się gorszym rokowaniem niż nowotwory HER2-ujemne – średnia długość życia w tej grupie jest mniej więcej o rok krótsza. Pacjenci z GC i GEJ HER2-dodatnimi mają obecnie ograniczone możliwości leczenia po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia opartej przede wszystkim na trastuzumabie. Od lat nie było innowacyjnych rozwiązań dla tych chorych, w efekcie korzyści z leczenia maleją wraz z każdą kolejną linią terapii – w przypadku osób leczonych drugą linią mediana przeżycia oscyluje w granicach 5-9,6 miesięcy.
Trastuzumab derukstekan jest pierwszym i jedynym koniugatem w zaawansowanym GC i GEJ HER2-dodatnich, który istotnie wydłuża życie chorych. Koniugaty dotychczas sprawdziły się w raku piersi. Jest również jedyną innowacyjną terapią zarejestrowaną dla tej grupy w drugiej i kolejnych liniach leczenia, dającą im po raz pierwszy szansę na przeżycie dłuższe niż rok. Ten lek w USA ma status terapii przełomowej, a w Europie znalazł się w najnowszych zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO).
„Obecnie obowiązującym standardem leczenia pierwszej linii chorych na raka żołądka HER2-dodatniego jest zastosowanie chemioterapii w połączeniu z trastuzumabem. Ta terapia przestaje być skuteczna mniej więcej po roku. Innej terapii ukierunkowanej na HER2 na razie nie mamy, więc zaczynamy tych chorych leczyć tak, jak wszystkich innych z tym rakiem. W mojej opinii trastuzumab derukstekan jest bardzo atrakcyjną opcją o potwierdzonej skuteczności i bardzo potrzebną” – tak prof. Barbara Radecka uzasadniała trzecią pozycję na liście – trastuzumab derukstekan. Ekspertka dodała, że potencjalna kohorta polskich pacjentów, którym takie leczenie byłoby potrzebne, nie jest zbyt liczna – nieco ponad 100 osób rocznie.
Miejsce 4. – enkorafenib + cetuksymab w leczeniu raka jelita grubego BRAF V600E
Terapia ta jest przeznaczona dla pacjentów z mutacją BRAF V600E, którą stwierdza się u ok. 8-10 proc. chorych. Mutacja BRAF V600E to niekorzystny czynnik rokowniczy, ponieważ raki z nią przebiegają agresywnie, gorzej odpowiadają na chemioterapię, częściej dają przerzuty do otrzewnej i węzłów chłonnych w jamie brzusznej, co powoduje, że funkcje jelit i jamy brzusznej zostają istotnie zaburzone, a chorzy szybko się wyniszczają.
Czas odpowiedzi na pierwszą linią standardowego leczenia stosowanego u chorych z mutacją BRAF to niespełna 6 miesięcy. Kolejną linię otrzymuje mniej więcej 52 proc. pacjentów. Zastosowanie skojarzenia enkorafenibu z cetuksymabem u chorych uczestniczących w rejestracyjnym badaniu BEACON, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii po jednej lub dwóch liniach leczenia, było istotnie wydłużone. Jest to absolutny przełom, jeśli chodzi o leczenie pacjentów z mutacją BRAF V600E w raku jelita grubego.
„Terapia enkorafenibem z cetuksymabem jest już – powiem kolokwialnie – terapią z brodą. Została zarejestrowana w Europie już kilka lat temu, a proces refundacyjny w Polsce przedłuża się. To jest leczenie, z którego chory odnosi korzyść, jeżeli ono jest stosowane w drugiej, maksymalnie trzeciej linii. Enkorafenibe z cetuksymabem jest w Polsce dostępny w ramach ratunkowego dostępu do terapii lekowych i nieliczni chorzy takie leczenie otrzymują. Niestety RDTL uniemożliwia zastosowanie leku na tak wczesnym etapie. A jest to terapia uznana, ciesząca się zaufaniem w środowisku klinicystów i mogąca dostarczyć chorym z tą bardzo trudną postacią raka jelita grubego dodatkowych miesięcy życia” – oceniła prof. Radecka.
Miejsce 5. – durwalumab + tremelimumab w leczeniu raka wątrobowokomórkowego
Jak stwierdził dr Leszek Kraj z Oddziału Onkologii Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego WUM, rak wątrobowokomórkowy jest specyficzny pod wieloma względami, na przykład nie stosuje się w nim chemioterapii, ponieważ nie działa. W przypadku nieresekcyjnego raka wątrobowokomórkowego obowiązującym w tej chwili standardem jest terapia skojarzona atezolizumab (immunoterapeutyk) z bewacyzumabem (lek antyangiogenny). Część chorych nie może jednak otrzymać terapii antyangiogennej ze względu na duże ryzyko powikłań. Dlatego tym bardziej pacjenci z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym potrzebują w I linii leczenia alternatywy w postaci podwójnej immunoterapii durwalumabem i tremelimumabem w schemacie STRIDE. Charakteryzuje się ona skutecznością porównywalną z obecnie stosowaną pojedynczą immunoterapią, a jednocześnie lepszym profilem bezpieczeństwa.
Podwójna immunoterapia w schemacie STRIDE znacząco wydłuża przeżycie – co piąty pacjent z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym przeżywa 5 lat. Jest to wynik bezprecedensowy, bo żadna z dostępnych dotychczas terapii dla tej grupy pacjentów nie wykazała skuteczności w 5-letniej perspektywie. W efekcie, w najnowszych wytycznych ESMO schemat STRIDE został uznany za standard leczenia na równi ze stosowaną obecnie. Skojarzenie to jest o tyle ciekawe, że tremelimumab, lek anty-CTLA4, podaje się w postaci jednorazowego boostu, a następnie leczenie jest kontynuowane wyłącznie durwalumabem. Krótka ekspozycji na dwa leki immunologiczne przekłada się na niski odsetek działań niepożądanych oraz mniejszą liczbę podań.
Szacuje się, że z leczenia podwójną immunoterapią w schemacie STRIDE docelowo skorzystałoby rocznie ok. 130 pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), zamiast terapii atezolizumabem z bewacyzumabem. “Ktoś może zapytać po co nam kolejna immunoterapia, skoro mamy atezolizumab z bewacuzymabem? Po to, że bewacyzumab jest doskonałym lekiem zwiększającym efektywność immunoterapii, ale jako lek angiogenny zwiększa też ryzyko krwawienia. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym mają je bardzo często podwyższone, więc często nawet nie jesteśmy w stanie rozpocząć leczenia bewacuzymabem. Dla nich bardzo chciałbym mieć do dyspozycji podwójną immunoterapię” – powiedział dr Leszek Kraj.
Pozycja 8 – zolbetuksymab w leczeniu raka żołądka
„W ostatnich latach poznajemy coraz więcej spersonalizowanych celów terapeutycznych w raku żołądka, jednym z nich jest białko klaudyna 18.2. Będziemy pewnie o tym białku i lekach celujących w nie słyszeć jeszcze nieraz, ponieważ ekspresja klaudyny jest badana również w innych nowotworach. Obecnie nie sprawdzamy standardowo ekspresji klaudyny 18.2 u pacjentów, bo nie mamy dostępnej terapii, ale bardzo na nią czekamy” – stwierdził dr Leszek Kraj. Zolbetuksymab – to lek celujący w białko o nazwie klaudyna 18.2 (CLDN18.2), które jest nowym markerem tkankowym w raku żołądka. Białko to ulega nadekspresji u ok. 40 proc. raków żołądka i raka połączenia żołądkowo-przełykowego. Ekspresja klaudyny 18.2 może być związana z prognozowaniem przebiegu choroby oraz odpowiedzią na leczenie, co może pomóc w podejmowaniu decyzji terapeutycznych.
Zolbetuksymab wiąże klaudynę 18.2 i wyzwala odpowiedź immunologiczną, która zabija komórki rakowe. W badaniach SPOTLIGHT oraz GLOW wykazano u pacjentów leczonych zolbetuksymabem w skojarzeniu z chemioterapią wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego jak również czasu wolnego od progresji choroby. Najbardziej aktualne wytyczne kliniczne (NCCN 2024, ESMO 2024) zalecają w pierwszej linii leczenia systemowego zastosowanie terapii zolbetuksymabem w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny. W wytycznych praktyki klinicznej NCCN 2024 w leczeniu pierwszej linii pacjentów z HER2-ujemnym oraz CLDN18.2.-dodatnim gruczolakorakiem żołądka lub GEJ w pierwszej kolejności rekomendowane jest stosowanie skojarzenia zolbetuksymabu z chemioterapią opartą na pochodnych fluoropirymidyny oraz platyny. Z kolei zalecenia ESMO 2024 mówią o zastosowaniu zolbetuksymabu w pierwszej linii leczenia przy CLDN18.2-dodatnim (ekspresja ≥75 proc). Zolbetuksymab+CHT jest również rekomendowany u pacjentów z nowotworami HER2-ujemnymi i PD-L1-ujemnymi w pierwszej linii leczenia choroby przerzutowej. „Dzisiaj są prowadzone badania kliniczne w tym zakresie, co by było najlepsze i zolbetuksymab z chemioterapią, jeśli jest ekspresja, w tych wytycznych się znajduje. Wyniki badania potwierdzają przewagę dołączenia tego leku do chemioterapii. Chcielibyśmy mieć taki wybór dla naszych pacjentów” – dodaje dr Leszek Kraj.
