Leki biologiczne są jedną z najważniejszych innowacji w dermatologii. Selektywny mechanizm ich działania stał się podstawą zmiany koncepcji leczenia ogólnego przewlekłych chorób zapalnych m.in. łuszczycy plackowatej. Wprowadzenie leków następczych do innowacyjnych leków biologicznych, tzn. leków biopodobnych ma za zadanie obniżyć koszty terapii i zwiększyć dostępność do leczenia.
Przykładem zastosowania innowacyjnych leków biologicznych i leków biopodobnych jest terapia łuszczycy plackowatej/łuszczycowego zapalenia stawów. Leki biologiczne zarejestrowane w leczeniu chorych na łuszczycę plackowatą/ łuszczycowe zapalenie stawów można podzielić ze względu na mechanizm działania na trzy grupy tj.: inhibitory TNF-α (infliksymab, adalimumab, etanercept, centrolizumab, golimumab), leki blokujące IL-12/IL-23 i IL-23 (ustekinumab, guselkumab, tildrakizumab, ryzankizumab), oraz inhibitory IL-17A (sekukinumab, iksekizumab, brodalumab). Wskazaniem do leczenia biologicznego jest łuszczyca plackowata o nasileniu umiarkowanym i ciężkim oraz aktywna i ciężka postać łuszczycowego zapalenia stawów.
Aktualnie w Polsce terapia biologiczna jest realizowana w wybranych ośrodkach w ramach programów lekowych Narodowego Funduszu Zdrowia pt. „Leczenie umiarkowanej i ciężkiej postaci łuszczycy plackowatej” (ICD-10 L 40.0; Załącznik B.47) oraz „Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów o przebiegu agresywnym (ŁZS)” (ICD-10 L 40.5, M07.1, M07.2, M07.3; Załącznik B.35).
Proces wprowadzania leków biopodobnych w terapii łuszczycy plackowatej można przeanalizować na podstawie dedykowanego programu lekowego B.47. Aktualnie w programie dostępne jest leczenie dorosłych chorych przy użyciu następujących substancji czynnych: ustekinumabu, adalimumabu, etanerceptu, infliksymabu, sekukinumabu i iksekizumabu oraz etanerceptem dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat. Do programu kwalifikować można chorych, u których stwierdzono nieskuteczność dwóch metod klasycznej terapii ogólnej, chorych którzy mają przeciwwskazania do takiego leczenia lub chorych, u których po takiej terapii wystąpiły objawy niepożądane, uniemożliwiające jej kontynuowanie. W przypadku pacjentów od 6. do 18. roku życia należy wykazać nieskuteczność co najmniej jednej metody ogólnej.
Do klasycznych terapii ogólnych kwalifikujących do leczenia biologicznego zalicza się leczenie metotreksatem, cyklosporyną, acytretyną i/lub PUVA. Stopień nasilenia łuszczycy przy kwalifikacji ocenia się za pomocą skal: BSA (Body Surface Area), PASI (Psoriasis Area and Severity Index) oraz DLQI (Dermatology Life Quality Index)2. Wprowadzony w 2013 roku program początkowo dawał możliwość leczenia ustekinumabem tylko chorych na łuszczycę plackowatą o przebiegu ciężkim. W programie mogli być leczeni pacjenci o nasileniu choroby wynoszącym PASI > 18 i BSA > 10 i DLQI > 10. Czas leczenia w programie określono na 48 tygodni.
Następnie do programu wprowadzano adalimumab i etanercept. Czas leczenia etanerceptem w programie wynosi 24 tygodnie. W 2015 roku możliwość leczenia biopodobnym infliksymabem uzyskali chorzy na łuszczycę o nasileniu umiarkowanym. Od tego roku chorzy o nasileniu choroby wynoszącym PASI >10 i BSA >10 i DLQI >10 mogą być leczeni przez 96 tygodni tylko lekiem Remsima. Od 2017 roku w programie dla chorych na łuszczycę ciężką (PASI >18 i BSA >10 i DLQI >10) dostępne są dwie nowe substancje czynne sekukinumab i iksekizumab. Czas leczenia tymi lekami określono na 96 tygodni.
Trzeba zwrócić uwagę, że aktualnie obowiązujące zapisy programu lekowego dają możliwość leczenia biopodobnym infliksymabem chorym o umiarkowanym nasileniu łuszczycy tzn. niższym PASI. Dodatkowo czas terapii chorych jest korzystniejszy niż ustekinumabem, adalimumabem i etanerceptem. Długość terapii sekukinumabem i iksekizumabem jest równy terapii infliksymabem. Zgodnie z protokołem z posiedzenia Zespołu koordynacyjnego do spraw leczenia biologicznego łuszczycy plackowatej nr 30 do programu aktualnie wprowadzonych jest 1043 chorych na łuszczycę plackowatą. Z tej grupy chorych aktywnie leczonych jest 598 chorych. Pozostali chorzy znajdują się w trakcie przerwy w leczeniu, określonej warunkami programu lekowego.
W grupie aktywnie leczonych 126 chorych otrzymywało biopodobny infliksymab. Stanowi to 21 proc. aktywnie leczonych chorych w programie oraz 12,1 proc. wszystkich wprowadzonych pacjentów. Warto zaznaczyć, że lekami biopodobnymi mogą być również leczeni pacjenci kwalifikowani do terapii adalimumabem. Zgodnie z protokołem jest 219 pacjentów przyjmujących lek oraz 234 chorych w trakcie przerwy w przyjmowaniu leku. Chorzy kwalifikowani do adalimumabu stanowią 43,43 proc. pacjentów zgłoszonych do programu i 36,62 proc. aktywnie leczonych. W trakcie leczenia etanerceptem jest 4 chorych aktywnie leczonych i 10 w trakcie przerwy. Ze względu na krótki czas leczenia określony w zapisach programu do tej terapii kwalifikowani są głównie chorzy w wieku od 6 do 18 lat.
Liczba chorych na łuszczycę plackowatą aktywnie leczonych i w trakcie przerwy terapii wynosi odpowiednio dla ustekinumabu 182 i 174. W przypadku sekukinumabu i iksekizumabu aktywnie leczonych jest odpowiednio 44 i 23 chorych. Należy zaznaczyć, że według danych z 3 kwietnia 2018 r. biopodobnym infliksymabem aktywnie leczyło się 105 chorych. Populacja leczonych zwiększyła się zatem o 20 proc. Przerwę w leczeniu w tym czasie miało 9 (03.04.2018) i 27 chorych (20.05.2019). W przypadku pozostałych leków liczba aktywnie leczonych chorych na łuszczycę plackowatą 03.04.2018 wynosiła dla ustekinumabu, adalimumabu i etanerceptu odpowiednio 173, 151 oraz 2. Przerwę w leczeniu zgodną z zapisami programu miało 181 chorych kwalifikowanych do leczenia adalimumabem, 151 ustekinumabem i 9 etanerceptem. Uwzględniając powyższe dane do tego dnia do programu wprowadzono łącznie 848 chorych. Aktualnie według danych z dnia 12 września 2019 r. do programu lekowego wprowadzono 1147 chorych. Należy zaznaczyć, że przedstawione dane nie uwzględniają chorych, u których zakończono leczenie w programie lekowym. W grupie 598 aktywnie leczonych adalimumab przyjmuje 219 chorych, ustekinumab – 182, infliksymab – 126, etanercept – 4, sekukinumab – 44 i iksekizumab – 23 chorych. W trakcie przerwy w leczeniu jest 234 chorych kwalifikowanych do leczenia adalimumabem, 174 ustekinumabem, 27 infliksymabem i 10 etanerceptem.
Warto zaznaczyć, że liczba chorych na łuszczycę plackowatą o przebiegu umiarkowanym i ciężkim wprowadzonych do programu zwiększyła się w porównywalnym okresie roku 2018 i 2019 o 23 proc. pomiędzy oraz o 35,25 proc. w stosunku do dnia 12.09.2019 roku. Liczba chorych aktywnie leczonych zwiększyła się odpowiednio o 20,1 proc. i 35,74 proc. Analizując dane z programu lekowego można dostrzec stały wzrost liczby leczonych chorych wynikający z nowych aplikacji, jak również – w przypadku aktywnie leczonych – z dłuższego 96-tygodniowego okresu leczenia chorych infliksymabem. Sekukinumab i iksekizumab są zbyt krótko dostępne, aby czas leczenia tymi lekami wpływał na liczbę leczonych chorych.
Dane z praktyki klinicznej, jak również wyniki badań pokazują, że leki biologiczne mają wyższą od klasycznych leków ogólnych skuteczność, przy podobnym lub lepszym profilu bezpieczeństwa. Wpływa to istotnie na jakość życia chorych oraz znajduje odzwierciedlenie w propozycjach nowych wytycznych dotyczących skuteczności leczenia. Do niedawna redukcja PASI o 75 proc. była rutynowym wskaźnikiem poprawy klinicznej. Aktualnie wraz ze wprowadzeniem innowacyjnych terapii i istotnym zwiększeniem skuteczności leczenia proponowane są nowe standardy oceny. Nowe cele terapeutyczne – to m.in. poprawa wskaźnika PASI o 90-100 proc. (PASI90, PASI100).
Analizując miejsce leków biopodobnych w leczeniu łuszczycy plackowatej o przebiegu umiarkowanym i ciężkim należy zaznaczyć, że wpływ na nie ma kilka czynników. Do niedawna w programie lekowym B.47 możliwe było zastosowanie u chorych na łuszczycę plackowatą o nasileniu umiarkowanym tylko jednego biopodobnego infliksymabu. Nie wiązało się to zatem z możliwością automatycznej substytucji, a leczeni chorzy mieli zachowaną ciągłość leczenia jednym lekiem biopodobnym. Etanercept jest natomiast stosowany głównie u chorych w wieku od 6 do 18 lat m.in. ze względu na wynikający z zapisów programu niekorzystny dla pacjentów 24-tygodniowy czas leczenia.
Wprowadzenie leków biopodobnych do adalimumabu zwiększa istotnie możliwość ich zastosowania w leczeniu chorych na łuszczycę plackowatą. Chorzy aktywnie leczeni adalimumabem oraz w przerwie w leczeniu stanowią 39,58 proc. wszystkich wprowadzonych do programu lekowego. Natomiast suma wszystkich mogących stosować leki biopodobne tzn. leczonych i w przerwie leczenia adalimumabem, etanerceptem i infliksymabem wynosi 54,75 proc. wszystkich zgłoszonych chorych.
Zastosowanie ich u chorych w poszczególnych ośrodkach wynika z ustawy o zamówieniach publicznych. Ustawa w przedmiotowej sprawie nakazuje rozpatrzenie w przetargu każdej oferty na lek głównie pod kątem ceny. Wyniki przetargu determinują zatem zastosowanie leku u chorych i wpływają na wymienność leków. Taki model konkurencji cenowej miał zastosowanie w przypadku programu B.35 dotyczącego leczenia łuszczycowego zapalenia stawów. Sytuacja ta nie miała miejsca pierwotnie w przypadku konstrukcji programu lekowego B.47 dla infliksymabu, ponieważ dawał on w pierwszej swojej wersji możliwość leczenia tylko Remsimą. Pozostałe leki biopodobne do infliksymabu nie mogły być stosowane w programie. Obecnie w przypadku infliksymabu zastosowanie mają zapisy ustawy o zamówieniach publicznych i wszystkie dostępne leki biopodobne dla infliksymabu mogą być oferowane w przetargach.
Warto zaznaczyć, że konstrukcja programu preferowała terapie biopodobnym infliksymabem, ponieważ dawała możliwość kwalifikacji chorych o niższej aktywności choroby (PASI >10 vs. PASI >18) oraz dłuższej terapii (96 tygodni vs. 48 tygodni). Obecnie nowe dostępne terapie blokujące interleukinę 17 tzn. sekukinumab i iksekizumab mają również 96-tygodniowy czas leczenia. Aktualne zapisy programu preferują zarówno terapię infliksymabem, jak również sekukinumabem i iksekizumabem. Nie są korzystne natomiast w przypadku zastosowania adalimumabu i ustekinumabu.
Kwalifikacja do tych terapii wymaga spełnienia wyższych kryteriów klinicznych (PASI >18) oraz zapewnia krótszy czas leczenia chorych (48 tygodni). Z tego powodu dla chorych na łuszczycę plackowatą o nasileniu ciężkim lekiem pierwszego wyboru mogą być leki blokujące interleukinę 17. Okazać się może zatem, że erozja ceny wynikająca z obecności na rynku leków biopodobnych do adalimumabu nie wpłynie na zwiększenie liczby leczonych chorych tą substancją. Zrównanie kryteriów klinicznych jest podstawowym elementem mogącym zwiększyć zastosowanie leków biopodobnych dla adalimumabu u chorych na łuszczycę plackowatą w Polsce.
Z drugiej strony warto zaznaczyć, że leki biologiczne innowacyjne i biopodobne w leczeniu łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowatym i ciężkim są obecnie standardem na świecie. Programy lekowe ograniczające populację chorych powodują, że liczba chorych otrzymujących te terapie jest zbyt niska. Warto zatem poszukiwać rozwiązań pozwalających na zwiększenie dostępności do tej grupy leków dla chorych.
Rekomendacje diagnostyczno-terapeutyczne Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego dotyczące leczenia łuszczycy umiarkowanej i ciężkiej nie zawierają wytycznych dotyczących stosowania w terapii leków biopodobnych. Zwracają uwagę na problemy z dostępnością do terapii biologicznych w Polsce i podkreślają, że podobnie jak w innych krajach europejskich nowoczesne metody leczenia łuszczycy powinny być dostępne dla możliwie dużej liczby pacjentów z łuszczycą umiarkowaną do ciężkiej oraz z łuszczycą w szczególnych lokalizacjach tzn. łuszczycą paznokci, skóry głowy i okolicy anogenitalnej. Wskazuje się, że decyzję o ewentualnym przerwaniu lub zakończeniu leczenia biologicznego, podobnie jak w przypadku innych metod terapii przeciwłuszczycowej, powinien podejmować lekarz prowadzący leczenie w porozumieniu z pacjentem.
(dr hab. n.med. Witold Owczarek, prof. WIM)
Tekst opublikowany w raporcie “Dostęp do leczenia biologicznego w Polsce”
