CAR-T: rosną szanse na refundację terapii

Dwa lata temu w Europie zarejestrowano pierwszą terapię CAR-T – dla chorych na ostrą białaczką limfoblastyczną i chłoniaka. To obecnie jedna z najbardziej przełomowych procedur medycznych. Ministerstwo Zdrowia zapowiada, że na początku tego roku rozpoczną się prace nad dostępnością CAR-T dla polskich pacjentów.

„CAR-T jest najbardziej zaawansowaną formą terapii komórkowej, która wiąże się z olbrzymimi nadziejami dla pacjentów, ale też oczekiwaniami ze strony lekarzy” – mówi prof. dr hab. n. med. Sebastian Giebel, z Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii w Gliwicach.

CAR-T to niezwykle innowacyjna forma immunoterapii, polegająca na wykorzystaniu własnych sił odpornościowych do walki z nowotworem. Limfocyty T pobierane są z krwi pacjenta a następnie poddane zostają programowaniu genetycznemu – modyfikacji, która pozwala im rozpoznawać cechy nowotworu. Namnożone komórki T zwracane są pacjentowi w formie infuzji dożylnej. Gdy trafiają do krwiobiegu, rozpoznają i niszczą komórki nowotworu. 

„Z tą terapią wiążą się przeróżne trudności” – tłumaczy prof. Giebel. – „Wynikają one m.in. z bardzo skomplikowanej logistyki. Proces ten jest wieloetapowy. Rozpoczyna się od kwalifikacji do leczenia, później pobrania komórek. Następnie muszą one być przetestowane i wysłane do laboratorium. A laboratoria te są zlokalizowane w różnych częściach świata. Pierwotnie głównie w Stanach Zjednoczonych, a teraz również w Europie. Trzeba też zapewnić odpowiednie warunki transportu. Po modyfikacji genetycznej, w formie zamrożonej, komórki trafiają z powrotem do ośrodka leczącego. Pacjent w tym czasie otrzymuje chemioterapię przygotowują po to, żeby komórki CAR-T nie zostały odrzucone. Terapia jest związana z ryzykiem różnego rodzaju powikłań, a leczenie tych powikłań to szalenie istotny element procedury z punktu widzenia ośrodka leczącego.” 

Z terapią CAR-T mogą wiązać się głównie dwa rodzaje przejściowych zdarzeń niepożądanych: zespół uwalniania cytokin, objawiający się wysoką gorączką i neurotoksyczność, która z kolei wiąże się z zaburzeniami świadomości i orientacji.  W oparciu o międzynarodowe rekomendacje i doświadczenia innych ośrodków, konieczne jest monitorowanie stężenia cytokin w osoczu, które determinują wystąpienie tych objawów.

Obecnie w Polsce trzy ośrodki zakończyły formalny proces certyfikacji, który potwierdza ich przygotowanie do stosowania terapii CAR-T: Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, Klinika Transplantacji Szpiku i Onkohematologii, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie, Państwowy Instytut Badawczy oddział w Gliwicach oraz Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej „Przylądek Nadziei” Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu. 

Terapia CAR-T jest obecnie refundowana w 17 krajach Unii Europejskiej. Umożliwienie chorym dostępu do tej przełomowej metody leczenia jest aktualnie najważniejszym wyzwaniem refundacyjnym w polskiej hematologii. Eksperci spodziewają się, że za kilka lub kilkanaście lat CAR-T może stać się istotnym środkiem terapeutycznym, obejmującym nie tylko nowotwory układu krwiotwórczego, ale również być szeroko reprezentowany w onkologii lub nawet zastąpić chemioterapię i inne formy tradycyjnego leczenia. 

„Podstawowe wskazania to chłoniaki i ostra białaczka limfoblastyczna” – mó∑i prof. Giebel. – „Dla chłoniaka rozlanego z dużych komórek B zarejestrowane są dwa produkty: tisagenlecleucel (Kymriah) i aksykabtagen cyloleucel (Yescarta), który ma jeszcze rejestrację w drugim rodzaju chłoniaka pierwotnego, czyli chłoniaka śródpiersia. W obydwu przypadkach mówimy o pacjentach dorosłych, u których stwierdzono oporność bądź nawrót po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego. Jeśli chodzi o tisagenlecleucel, drugie wskazanie to ostra białaczka limfoblastyczna u pacjentów pediatrycznych i młodych dorosłych do 25 roku życia, u których tradycyjne leczenie nie powiodło się, wystąpiła oporność, nawrót po transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych, bądź drugi lub kolejny nawrót po transplantacji. To są dwa produkty, które zostały zarejestrowane zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie. Natomiast w lipcu 2020 w USA FDA zaaprobowało kolejny produkt: brexucabtagene autoleucel, stosowany u chorych na chłoniaka z komórek płaszcza. Czekamy na tę rejestrację również w Europie.”

Liczby, które przynoszą nadzieję

Przełomowość terapii CAR-T tkwi nie tylko w nowoczesnej technologii genowej, ale również w jej efektywności. Jak podaje prof. Giebel, odpowiedź na leczenie CAR-T waha się od 52 do 82 proc. wobec 26 proc. w przypadku wszelkich innych form leczenia. 

„Całkowita remisja, czyli to, do czego zmierzamy, dotyczy około połowy chorych leczonych CAR-T cells, natomiast zdarza się u zaledwie 7 proc. pacjentów leczonych w inny sposób” – mówi prof. Giebel. – „Chłoniak to jest agresywna choroba, z którą da się żyć kilka miesięcy ale organizm prędzej czy później poddaję się i następuje zgon. W przypadku CAR-T wyleczenie jest możliwe u 30–41 proc. pacjentów a jedynie w pojedynczych przypadkach przy stosowaniu innych form leczenia. Niewątpliwie mamy do czynienia z terapią przełomową, która daje wielokrotnie większe szanse na wyleczenie chorych, u których jakiekolwiek inne formy straciły już swoją skuteczność.”

W gliwickim oddziale Narodowego Instytutu Onkologii pierwsze kroki mające na celu wprowadzenie terapii CAR-T zostały podjęte już na początku 2019 r. W 2020 roku zarejestrowano Zakład Inżynierii Genetycznej, niezbędny do stosowania CAR-T w ramach badań klinicznych. Do tej pory terapia została zastosowana u czterech chorych w wieku 39 do 61 lat z bardzo opornymi postaciami choroby. U trzech pacjentów uzyskano remisję choroby, czyli w badaniach obrazowych całkowite zniknięcie aktywności chłoniaka. U trzech osób wystąpił zespół uwalniania cytokin a u dwóch neurotoksyczność.  

Prof. Sebastian Giebel jest pełen nadziei jeśli chodzi o zastosowanie terapii CAR-T w onkologii. Twierdzi, że najbliżej rejestracji jest leczenie szpiczaka plazmocytowego. Na oddziale gliwickim otwarte zostało badanie kliniczne dotyczące stosowania CAR-T w tego rodzaju nowotworze. Natomiast na świecie toczy się obecnie ponad 100 badań klinicznych na temat leczenia różnych nowotworów litych. Stosunkowo najbardziej zaawansowane prace dotyczą nowotworów dziecięcych, takich jak neuroblastoma, ale też raka piersi, płuca, raka jelita grubego i trzustki. 

Rzeczywiste koszty

„Mamy dzieci, które są z nami już od 9 miesięcy” – mówi prof. Krzysztof Kałwak z Kliniki Transplantacji Szpiku Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu. – „Oczywiście jest problem finansowania leczenia. Nasz pierwszy pacjent jest od 9 miesięcy w domu. Dzięki terapii CAR-T możemy uniknąć transplantacji której, koszty są znaczące. Terapia CAR-T nie blokuje też miejsc w klinikach onkologicznych podczas hospitalizacji, ponieważ pacjent przebywa w szpitalu przez około miesiąc w ciągu roku, a nie przez wiele miesięcy. Prawda jest taka, że nie mamy żadnych obiektywnych komparatorów terapii CAR-T. Istnieje oczywiście dostęp do nowoczesnych leków i chętnie je stosujemy, są bardzo dobre, ale tak naprawdę to leki pomostowe do kolejnej terapii. CAR-T jest jednorazowym dużym kosztem, który moim zdaniem, powinien być finansowany choćby w ramach nowego RDTL”. 

„Innowacyjne terapie ze względu na swoją skuteczność, udowodnioną w badaniach klinicznych, limitowaną oczywiście długością ich trwania, często niosą korzyści zdrowotne o wiele wyższe niż ich chemiczne lub biologiczne komparatory, dając podobne lub lepsze współczynniki efektywności kosztowej” – tłumaczy prof. Marcin Czech, prezes-elekt Polskiego Towarzystwa Farmakoekonomicznego. I dodaje, że właściwym podejściem do finansowania metody CAR-T są instrumenty dzielenia ryzyka oparte na wynikach zdrowotnych – „Dostępne opcje finansowe, również w polskim porządku prawnym, mogą zbliżyć się do szeroko dyskutowanych w Stanach Zjednoczonych rozwiązań typu value based healthcare (VBHC), w których płatność za terapię lub jej część  jest odroczona do czasu uzyskania zadowalających, predefiniowanych wyników zdrowotnych, uzyskanych w odpowiednim czasie”. 

„Z doświadczeń z innych krajów wiemy, jak bardzo ważna jest współpraca firmy ze środowiskiem medycznym oraz płatnikiem. Na wielu rynkach pokazaliśmy, że jesteśmy gotowi na taką współpracę. Jestem przekonany, że także w Polsce wypracujemy rozwiązania zapewniające dostęp do CAR-T dla potrzebujących pacjentów” – przekonuje Emanuele Ostuni z firmy Novartis, która jest jednym z dwóch producentów strających się o refundację CAR-T w Polsce. – „Myślę że są tutaj dwa wymiary, według których możemy przygotować system na zaawansowane terapie. Prawo i regulacje powinny być dopasowane do tej terapii, aby pozostawić swobodę podejmowania decyzji decydentom odpowiedzialnym za politykę lekową. Jeżeli jest się sparaliżowanym regułami, których trzeba przestrzegać, to nie można nic dobrego zrobić dla pacjenta, ponieważ regulacje nie są dopasowane do nowych terapii. Druga rzecz, w przypadku terapii CAR-T to zaufanie między partnerami. Jak się rozejrzymy, zobaczymy wiele priorytetów w systemie ministerstwie zdrowia, mamy niewystarczającą liczbę pracowników, problemy z COVID-19 i związane z tym opóźnienia w rozpoczęciu leczenia różnych chorób kardiologicznych, onkologicznych. Mamy wiele innych wyzwań, przed którymi stają decydenci, a zatem warto usiąść razem z naszymi partnerami i przedyskutować te zagadnienia, a pacjenci onkologiczni nie powinni czekać, nie mają czasu na czekanie” – dodaje dyrektor Ostuni.

@mZdrowie