Biologiczne leki równoważne w obszarze hematologii w Polsce

Leki biopodobne to najlepszy z możliwych sposobów na obniżenie kosztów terapii bez obniżania jej jakości. Wynikające z ich wprowadzenia oszczędności – to nie tylko zwiększenie dostępności dla leków które zastępują, ale równocześnie możliwość znalezienia środków na finansowanie innowacyjnych terapii.

Początki leczenia systemowego chorób nowotworowych układu chłonnego przypadają na lata czterdzieste XX wieku. Pierwszym cytostatykiem był nitrogranulogen stosowany u pacjentów z chłoniakiem Hodgkina, kolejnymi – antymetabolity u chorych z ostrą białaczką limfoblastyczną. Przed 1960 rokiem, we wszystkich wskazaniach onkologicznych było dostępnych jedynie 5 cytostatyków. Liczba nowych leków sukcesywnie wzrastała, co roku rejestrowano jedną lub dwie nowe cząsteczki: cytostatyków, a ostatnio leków o alternatywnych do chemioterapii mechanizmach działania, leków immunomodulujących czy leków biologicznych.

Po 2010 roku można już mówić o prawdziwym przełomie, w tym czasie do stosowania w klinice dopuszczono blisko 100 innowacyjnych leków. Postęp w medycynie, zwłaszcza tak dynamiczny ma swoją cenę. Nowe leki mogą być skuteczne jedynie wtedy, gdy są dostępne dla chorych, czyli refundowane w ramach systemu ubezpieczeń zdrowotnych. Rejestracja leku przez amerykańską FDA (Food and Drug Administration) czy EMA (European Medicines Agency) nie oznacza możliwości ich powszechnego stosowania. W dwa lata po rejestracji, 70 proc. leków jest dostępnych jedynie w USA, Niemczech i Wielkiej Brytanii, 50 proc. – w kolejnych trzech państwach. Polska, gdzie w dwa lata od rejestracji refundacja obejmuje mniej niż 20 proc. nowych leków, wypada źle na tle innych państw europejskich, na liście znajduje się pomiędzy Meksykiem a Brazylią.

Sukcesywne wprowadzanie nowych metod leczenia wymaga redukcji kosztów już stosowanych terapii. Najlepiej, gdy równocześnie zwiększa się dostępność do stosowanych już w praktyce klinicznej leków. To nie matematyczna fantasmagoria, ale często obserwowana sytuacja zamiany leków oryginalnych na leki generyczne, po wygaśnięciu okresu ochrony patentowej.

Leki biologiczne – krótkie peptydy lub cząsteczki białka są wytwarzane z wykorzystaniem bakterii lub linii komórkowych. Są one często stosowane, zwłaszcza w onkologii i chorobach zapalnych, takich jak np. reumatoidalne zapalenie stawów. Osiem z dziesięciu leków, na które przeznacza się największą ilość środków budżetowych, to właśnie leki biologiczne. Biosymilary to „biologiczne leki generyczne”. Sekwencja aminokwasów jest zawsze identyczna z lekiem oryginalnym, jednak dopuszczalne są drobne różnice, np. dotyczące stopnia glikozylacji cząsteczki, podobnie zresztą jak pomiędzy poszczególnymi partiami wytworzonego leku oryginalnego.

Zarówno FDA jak i EMA rejestrują leki biologiczne na podstawie wieloetapowego badania porównywalności. Najważniejszą częścią tego procesu są dokładne badania analityczne, dotyczące zarówno struktury jak i właściwości biologicznych cząsteczki. Badania kliniczne są niejako postawieniem kropki nad „i”: służą do potwierdzenia w pełni porównywalnej farmakokinetyki, farmakodynamiki i profilu bezpieczeństwa pomiędzy lekiem biopodobnym i oryginalnym.

W badaniach biopodobieństwa nie mają zastosowania klasyczne punkty końcowe takie jak analiza czasów przeżycia, z którymi lekarze najczęściej spotykają się w publikacjach naukowych. Jedyną dopuszczalną oceną skuteczności jest zwykle odsetek chorych odpowiadających na leczenie. Pomimo to, by zarejestrować w 2017 roku biosymilary rytuksymabu przeprowadzono badania u ponad 1000 chorych dla każdej z cząsteczek.

Leki biopodobne dopuszczone do użytku przez EMA czy FDA są więc bezpiecznym zamiennikiem leków oryginalnych, można je stosować w pełni zamiennie. Zresztą w praktyce robimy to już od dawna na co dzień, lecząc chorego w kolejnych miesiącach korzystamy z wielu serii wytworzonego leku oryginalnego. Różnice pomiędzy poszczególnymi seriami leku oryginalnego są porównywalne do różnic pomiędzy lekiem oryginalnym i jego biosymilarem.

W tym kontekście należy przytoczyć wyniki randomizowanego badania 3 fazy ASSIST-RT GP13-302. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wcześniej leczonych rytuksymabem, podawano ponownie oryginalną cząsteczkę rytuksymabu, lub jej biosymilar. Nie wykazano jakichkolwiek istotnych różnic w częstości pojawiania się ADA (anti drug antibodies – przeciwciała przeciwko cząsteczce leku) czy częstości i nasileniu obserwowanych działaniach niepożądanych.

W hematologii pierwszymi biosymilarami były biopodobne czynniki wzrostu, G-CSF i erytropoetyna wraz z ich długo działającymi postaciami. Ich wprowadzenie nieodmiennie prowadziło do spadku cen leków o 30-50 proc. Obserwując zachowanie się rynku i zmianę przyzwyczajenia lekarzy z dłuższej już perspektywy, korzystali na tym przede wszystkim pacjenci. Tańsze leki stawały się bardziej dostępne, np. G-CSF (filgrastym) zaczął być stosowany w profilaktyce pierwotnej neutropenii, tzn. u każdego chorego, u którego zastosowany schemat chemioterapii lub wiek i choroby współistniejące stwarzały znaczne ryzyko jej wystąpienia. W pierwszych 2 latach, leki biopodobne prawie całkowicie wyparły preparat oryginalny, w trzecim roku od ich wprowadzenia dostępność do filgrastymu wzrosła blisko dwukrotnie. Wpłynęło to istotnie na zmniejszenie się liczby infekcji i poprawiło tolerancję i skuteczność chemioterapii.

Rytuksymab jest już drugim przeciwciałem monoklonalnym, którego biosymilary są dostępne w codziennej praktyce klinicznej. Bez przeciwciał anty CD 20 trudno sobie wyobrazić leczenie chłoniaków czy reumatoidalnego zapalenia stawów. Rytuksymab jest jednym z 10 leków, generujących dla systemu ochrony zdrowia największe koszty. Biosymilary rytuksymabu były zaaprobowane przez FDA w 2017 roku, ich dostępność w poszczególnych państwach była zależna od lokalnych przepisów i dodatkowej ochrony patentowej: w części krajów były dostępne już z początkiem 2018.

Przez blisko 10 lat, jakie dzieliło zaaprobowanie przez EMA biosymilarów G-CSF i rytuksymabu, zmieniła się świadomość lekarzy, którzy są bardziej skłonni aprobować zastępowanie biologicznych leków oryginalnych przez ich biopodobne odpowiedniki. Duża w tym zasługa Europejskiej Agencji Leków, która dla biosymilarów stworzyła klarowną, opartą na racjonalnych przesłankach i rzetelnej analizie ścieżkę rejestracji.

W Polsce biosymilar rytuksymabu firmy Celtrion jest dostępny od września 2019 roku, co już w pierwszym miesiącu doprowadziło do spadku cen leku o blisko 50 proc. Ostrożne szacunki pozwalają prognozować oszczędności rzędu 80–140 milionów zł rocznie, czyli kwoty, która pozwoliłaby sfinansować większość nowo-zarejestrowanych leków u chorych onkohematologicznych.

Wszyscy hematoonkolodzy mają ponadto nadzieję, że wprowadzenie biosymilarów zwiększy dostępność do leku poprzez zamknięcie archaicznego już programu lekowego z rytuksymabem. Program lekowy w znaczący sposób ogranicza możliwość stosowania przeciwciał anty CD20 u chorych z chłoniakiem grudkowym (FL) i chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL). To niestety nie jest przejęzyczenie: program z rytuksymabem, wprowadzony ponad 10 lat temu, po to by umożliwić dostęp do leku dla chorych, gdzie jego działanie było najlepiej udowodnione, uległ przez lata jedynie kosmetycznym zmianom. Obecnie jego zapisy, pozwalające na stosowanie przeciwciał monoklonalnych jedynie z wybranymi schematami chemioterapii, w znacznym stopniu odbiegają od standardu. Najbardziej jaskrawym przykładem jest brak możliwości stosowania rytuksymabu u starszych pacjentów z DLBCL, u których mamy przeciwwskazania kardiologiczne do zastosowania antracyklin.

W podsumowaniu – leki biopodobne to najlepszy z możliwych sposobów na obniżenie kosztów terapii bez obniżania jej jakości. Wynikające z ich wprowadzenia oszczędności – to nie tylko zwiększenie dostępności dla leków które zastępują, ale równocześnie możliwość znalezienia środków na finansowanie innowacyjnych terapii. Czyli „Bio-similar for Bio-better”.

(prof. dr hab. n. med. Wojciech Jurczak)

(tekst opublikowany w raporcie „Dostęp do leczenia biologicznego w Polsce”)