Antysensowne oligonukleotydy w terapii chorób genetycznych Antysensowne oligonukleotydy dają przełomowe efekty w celowanym leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, które są uwarunkowane genetycznie. Największy przełom w leczeniu SMA nastąpił dzięki nusinersenowi – przypomina dr Anna Łusakowska z Katedry i Kliniki Neurologii WUM, koordynatorka Polskiego Rejestru Pacjentów z SMA.
– Czym są antysensowne oligonukleotydy?
Anna Łusakowska – Antysensowne oligonukleotydy to krótkie fragmenty RNA lub DNA, o długości ok. 20–25 nukleotydów, które są komplementarne (antysensowne) do konkretnych fragmentów RNA lub DNA, czyli kwasów nukleinowych. Ich główną funkcją jest modyfikacja ekspresji genów, wpływająca na proces odczytu informacji genetycznej. Mogą naprawiać mutacje i są bardzo swoiste, ponieważ działają tylko na konkretne zmutowane sekwencje, nie zakłócając działania prawidłowych genów.
– Gdzie znajdują zastosowanie?
– Antysensowne oligonukleotydy (ASO) są przełomem w leczeniu uwarunkowanych genetycznie chorób neurodegeneracyjnych. Jednym z pierwszych przełomowych zastosowań antysensownych oligonukleodydów była terapia dystrofii Duchenne’a oraz rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). Kolejnym – stwardnienie zanikowe boczne (ALS) o podłożu genetycznym, związane z mutacją w genie dysmutazy nadtlenkowej SOD1. ASO pomaga przywracać produkcję prawidłowego białka, spowalniając przebieg choroby ALS, dla której średnia przeżycia pacjentów nie leczonych wynosi od 3 do 5 lat. Na horyzoncie mamy również leczenie dystrofii miotonicznej typu pierwszego. Jednak największym sukcesem terapeutycznym antysensownych oligonukleotydów jest ich zastosowanie w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni. Wprowadzenie nusinersenu, który jest właśnie antysensownym oligonukleotydem – to przełom w terapii pacjentów z SMA, diametralnie zmieniający ich życiową perspektywę.
– Jak terapia wpływa na pacjentów?
– Istotą rdzeniowego zaniku mięśni jest postępujące uszkodzenie motoneuronów, czyli komórek ruchowych w rdzeniu kręgowym, które prowadzi do zaniku mięśni. Przyczyną tego zjawiska jest mutacja w genie SMN1 (gen przeżycia motoneuronów), polegająca na delecji eksonu 7. Gen SMN1 jest odpowiedzialny za produkcję białka SMN, którego brak prowadzi do degeneracji motoneuronów. Każda zdrowa osoba ma dwa geny – SMN1 i SMN2. Gen SMN1 produkuje większość, bo ok. 90 proc. białka SMN, a gen SMN2 ok. 10 proc. U osoby chorej, ze zmutowanym genem SMN1, ten gen nie produkuje białka, więc jego jedynym źródłem jest gen SMN2. Jednak ilość powstającego białka jest zbyt mała, żeby zapobiec rozwojowi choroby. Nusinersen przyłącza się w odpowiednim miejscu do genu SMN2, powodując w konsekwencji zwiększenie produkcji białka SMN. Terapia prowadzi do szybkiego wzrostu poziomu białka SMN w płynie mózgowo-rdzeniowym. Lek podawany jest dokanałowo, aby bezpośrednio dotrzeć do komórek ruchowych w rdzeniu kręgowym.
– Co na temat efektów terapii nusinersenem mówią długofalowe obserwacje z praktyki klinicznej?
– Opublikowana w Advanced Therapy metaanaliza Hegenackera, obejmująca dostępne wyniki badań nad skutecznością nusinersenu do 2024 r. ma duże znaczenie zwłaszcza w kontekście leczenia dorosłych, którzy pierwotnie nie byli włączani do badań klinicznych. Wynika z niej, że nusinersen powoduje stabilizację, a u wielu pacjentów także poprawę funkcji motorycznych i to w dłuższej perspektywie czasowej. Pacjentów podzielono na grupy według czasu obserwacji. Wykazano, że poprawa występowała u wszystkich pacjentów – zarówno u chorych leczonych przez mniej niż rok, jak i tych objętych terapią przez dwa do trzech lat, a także u pacjentów pozostających w leczeniu ponad cztery lata.
W każdym przedziale czasowym zauważono poprawę. Największe efekty obserwowano u pacjentów chodzących, szczególnie w pierwszych trzech latach leczenia. Kluczowy był tu test HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), stosowany u pacjentów dorosłych, w którym istotna klinicznie poprawa to minimum trzy punkty więcej, co w praktyce może oznaczać zdobycie nowych umiejętności ruchowych, takich jak podniesienie ręki czy przekręcenie się na bok. Poprawa była też odnotowana w teście RULM (Revise Upper Limb Measure), szczególnie przydatnym u pacjentów niechodzących, oceniającym funkcję kończyn górnych. Także tutaj obserwowano istotną klinicznie poprawę (o co najmniej 2 punkty). W sześciominutowym teście marszu (6MWT), wykonywanym u pacjentów chodzących, poprawa o 30 metrów była uznawana za klinicznie istotną. Osiągało ją około 50 proc. pacjentów. W metaanalizie została uwzględniona nasza praca z 30-miesięcznej obserwacji, z której wynika, że w teście HFMSE ponad 70 proc. pacjentów uzyskało poprawę istotną klinicznie, a u pozostałych odnotowano stabilizację. Tylko u niewielkiego odsetka pacjentów nie obserwowano żadnych pozytywnych zmian. Obecnie przygotowujemy publikację wyników z 50-miesięcznej obserwacji klinicznej leczenia nusinersenem.
– Co wiemy na temat efektów terapii w zakresie poprawy jakości życia i stanu emocjonalnego pacjentów?
– Standaryzowane i powszechnie stosowane testy, HFMSE, RULM czy 6MWT, pozwalają porównywać wyniki w skali międzynarodowej. Są one nie tylko narzędziem oceny skuteczności leczenia, ale również podstawą do komunikacji między zespołami badawczymi i klinicznymi na całym świecie.
Oprócz wyników obiektywnych testów ważne są także relacje samych pacjentów, którzy wskazują na takie efekty leczenia, jak wzrost wytrzymałości, poprawę siły głosu czy funkcji połykania. U pacjentów z zaawansowaną postacią SMA poprawa w tych obszarach przekłada się bezpośrednio na jakość życia: skrócenie czasu jedzenia, poprawę komunikacji z otoczeniem czy zmniejszenie potrzeby stosowania wentylacji wspomaganej. Poprawa siły mięśniowej, wydolności oddechowej i sprawniejsze odkrztuszanie wydzieliny prowadzą do mniejszej liczby powikłań, takich jak infekcje dróg oddechowych, w tym groźne dla życia zapalenie płuc. Pacjenci zyskują większą samodzielność, co przekłada się również na komfort ich rodzin i opiekunów.
– W jaką stronę idą badania kolejnych właściwości antysensownych oligonukleotydów?
– Dane z badań klinicznych, a także dane z RWE, czyli z rzeczywistej praktyki klinicznej, wykazały, że lek stosowany nawet kilka lat jest bezpieczny. Działania niepożądane związane są głównie z dokanałową drogą podania, nie zaś z samym lekiem. Już na etapie badań klinicznych było wiadomo, że wyższy poziom białka SMN, uzyskiwany dzięki większej dawce, przekłada się na lepsze efekty kliniczne. Powyższe fakty wskazują, że wyższa dawka leku może być skuteczniejsza przy zachowaniu dobrego profilu bezpieczeństwa. Ta koncepcja została zrealizowana w badaniu DEVOTE, w którym dawkę podtrzymującą nusinersenu zwiększono z 12 do 28 mg, co oznacza wzrost aż o 230 proc.
W badaniach skuteczności wyższej dawki nusinersenu pojawił się nowy biomarker – neurofilamenty, które są wskaźnikiem uszkodzenia motoneuronów. Im wyższy poziom neurofilamentów w płynie mózgowo-rdzeniowym lub surowicy, tym bardziej nasilony proces degeneracyjny motoneuronów. Okazało się, że po wyższej dawce nusinersenu poziom neurofilamentów spada, co świadczy o zahamowaniu procesu degeneracji. Szybsze zahamowanie procesu chorobowego zwiększa szanse na poprawę uszkodzonych lub zachowanie funkcji zdrowych motoneuronów.
(Materiał kampanii edukacyjnej „Strumień życia w SMA”)
