Największym przełomem w onkologii jest indywidualizacja terapii, czyli personalizacja leczenia. Będziemy dzielili populacje pacjentów na mniejsze grupy pod względem profilu molekularnego, i coraz bardziej te profile różnicować. Zmierzamy w kierunku przekształcania raka w chorobę przewlekłą, która będzie dawała się kontrolować przez długi czas – mówi prof. Piotr Czauderna, koordynator Sekcji Ochrony Zdrowia Narodowej Rady Rozwoju, Klinika Chirurgii i Urologii Dzieci i Młodzieży GUMed.
– Czy polska onkologia jest w stanie w korzystać z najnowszych trendów i technologii?
Prof. Piotr Czauderna – Uważam, że poziom polskiej onkologii jest naprawdę przyzwoity. Wbrew czarnowidztwu i narzekaniom potrafimy skutecznie korzystać z wielu światowych osiągnięć. Oczywiście, mamy też swoje problemy, z których najpoważniejszym jest moim zdaniem brak standaryzacji leczenia, w związku z czym szanse chorych mogą się zasadniczo różnić, w zależności od tego, do jakiego ośrodka trafią. To zresztą dotyczy nie tylko Polski, ale wielu innych miejsc na świecie, w których także kod pocztowy miejsca zamieszkania wpływa na szanse na wyleczenie. Drugim naszym problemem jest to, że stosunkowo szybko wyczerpują się opcje leczenia, które mamy do dyspozycji. Na etapie pierwszej i drugiej linii leczenia nasze możliwości są raczej podobne co innych krajów, nasi specjaliści utrzymują kontakt z najnowszymi trendami i osiągnięciami. Największa różnica widoczna jest w zaawansowanych postaciach choroby i kolejnych nawrotach, gdzie w grę wchodzi trzecia czy czwarta linia leczenia. W czołowych krajach europejskich dzięki badaniom klinicznym albo lepszemu dostępowi do nowych leków jest więcej szans dla pacjentów. W związku z czym ci chorzy często żyją dłużej, bo w najtrudniejszych sytuacjach można im coś jeszcze zaproponować.
– U nas możliwości wyczerpują się szybciej.
– Oczywiście nie ma na świecie kraju, gdzie wszystkie opcje terapeutyczne byłyby dostępne, dlatego różnorakie zestawienia czy indeksy zakładające, że każdy lek trzeba byłoby sfinansować, nie mają wielkiego sensu. W dodatku część nowych terapii z czasem znika, ponieważ okazują się nie dość skuteczne lub zbyt ryzykowne. Wprowadzanie innowacji musi się odbywać w rozsądny i zrównoważony sposób. Na świecie widać różne działania podejmowane z tą myślą. Międzynarodowe towarzystwa naukowe, takie jak europejskie ESMO czy amerykańskie ASCO, kategoryzują leki, w zależności od ich wartości dodanej. Amerykańska Agencja Leków i Żywności przy rejestracji stosuje kategorie „first-in-class” albo terapii przełomowych. Myśleliśmy o tym, planując Fundusz Medyczny – chodziło o to, aby stworzyć kategorię niezaspokojonej potrzeby medycznej, z myślą o grupach chorych, dla których mamy do zaproponowania niewiele lub wręcz nic. Chodzi o zapewnienie im dostępu do nowych terapii, które mogą przynieść korzyści. Z drugiej strony trzeba jednak pamiętać, że na ochronę zdrowia wydajemy znacznie mniej, tak w sensie wydatków budżetowych, jak i w sensie wysokości składki zdrowotnej, którą każdy z nas płaci. Jeśli mamy o wiele niższe składki zdrowotne niż choćby Czesi, to nie możemy narzekać, że w zamian dostajemy mniej. W stosunku do naszych nakładów, uważam, że potrafimy zrobić bardzo dużo i zapewnić opiekę pacjentom onkologicznym na bardzo przyzwoitym poziomie. Choć oczekiwania zawsze będą jeszcze wyższe, ale to temat na osobną rozmowę.
Co było największym przełomem w leczeniu nowotworów?
– W onkologii mamy do czynienia z rewolucją, która dokonuje się ewolucyjnie krok po kroku, od wielu lat – to taki trochę oksymoron: ewolucyjna rewolucja. Dotarliśmy do momentu, w którym po raz pierwszy daje się zintegrować wyniki badań podstawowych i translacyjnych, oraz przekładać je na praktykę kliniczną. Dzięki temu pojawiają się niemal skokowe postępy, choć oczywiście do rozwiązania problemu leczenia nowotworów jeszcze daleka droga. Nie wierzę, że to się zdarzy za naszego życia, o ile w ogóle się zdarzy. Gdybym miał wybrać jeden temat – to największym przełomem w onkologii jest dla mnie indywidualizacja terapii, czy też personalizacja leczenia. Odzwierciedlają to stosowane obecnie nazwy – onkologia precyzyjna czy też onkologia spersonalizowana. Wynika to w dużej mierze z obniżenia kosztów diagnostyki molekularnej. Metody sekwencjonowania genów stały się na tyle tanie, że są dość powszechnie dostępne.
– Otworzyło to drogę dla wielu terapii.
– Różne metody terapii, które rozwijamy, wzajemnie się przenikają. W obszarze diagnostycznym bardzo ciekawym obszarem są tzw. płynne biopsje, na które wskazaliście Państwo w swoim raporcie – mają ogromny potencjał, choć dopiero startują. Druga metoda diagnostyczna mająca wielką przyszłość – to obrazowanie molekularne, które ma także potencjał terapeutyczny. Łączy się ono z obszarem tzw. „tumor delivery” czyli nanotechnologii, ponieważ nanocząsteczki mogą być nośnikami zarówno środków diagnostycznych, jak i wielu terapii. Obrazowanie molekularne można realizować przy pomocy wielu istniejących już technologii, jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny czy nawet zwykłe USG. Zależy od tego, co wybierzemy jako znacznik mierzący aktywność guza, w wybiórczy sposób osadzający się w ogniskach nowotworu i pomagający je wizualizować. Obrazowanie tradycyjne generalnie wykrywa zmiany nowotworowe wielkości od 0,5 do 1 cm. Obrazowanie molekularne ma tu nieporównanie większe możliwości i może wykrywać zmiany wielkości 1 mm. Wsparcie obrazowania molekularnego zastosowaniem magnetycznych nanocząsteczek pozwala na przykład na wczesne wykrywanie przerzutów w węzłach chłonnych i to bez ich chirurgicznej biopsji.
Na podobnej zasadzie, dzięki zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych, możemy wyznaczać cele molekularne i wyłapywać komórki ze specyficzną dla guza mutacją czy aktywacją określonych białek, na przykład w raku płuca z aktywacją onkogenu KRAS czy w raku piersi z antygenem HER2. Inne radioznaczniki pozwalają na ocenę w guzie angiogenezy czy apoptozy (obumierania komórek).
Można to podejście łączyć również z technologiami endoskopowymi, które umożliwiają skorzystanie z powiększonego obrazu dzięki mikroskopii konfokalnej. Być może dzięki tym technikom zastąpimy chirurgiczne pobieranie tkanek wizualizowaniem, co się w nich dzieje. To właśnie śledzenie, co się dzieje w organizmie pacjenta na poziomie komórkowym, ma ogromną przyszłość. Można również doprowadzić do tego, że gromadzący się znacznik wywoła reakcję hipertermiczną czy też cytotoksyczną i spowoduje lokalne zniszczenie komórek – takie terapie są obecnie badane na modelach zwierzęcych.
– Barierą dla zaawansowanej diagnostyki są wysokie koszty.
– Dzisiaj są one wysokie; szacuje się, że opracowanie nowej techniki obrazowania molekularnego kosztuje od 50 do 100 milionów dolarów. Przypomnijmy jednak sobie historię zsekwencjonowania ludzkiego genomu, które niegdyś kosztowało ponad milion dolarów, a dzisiaj mniej niż tysiąc. Na pewno ceny tych technologii będą spadać, a co ważniejsze – kosztują one mniej niż nowe terapie lekowe (koszt opracowania nowego leku sięga miliarda dolarów). Koszty nowoczesnych terapii celowanych w ostatnich latach wzrosły średnio z racji ich większego upowszechnienia, według amerykańskich publikacji, z 20 do 100 tysięcy dolarów na pacjenta. Pojawia się ich coraz więcej i tutaj mamy do czynienia z największą rewolucją.
– Czyli przełomem są celowane, molekularne terapie.
– Pierwszym takim lekiem był imatynib w przewlekłej białaczce szpikowej, który odniósł spektakularny sukces. Dostrzegam tutaj dwa szczególnie obiecujące obszary. Pierwszy, bardzo szeroki – to immunoterapie. Dzieje się w nim bardzo wiele; niedawno przecież nagroda Nobla została przyznana właśnie za prace związane z inhibitorami punktów kontrolnych, czyli pierwszą immunoterapię, która przywraca równowagę w systemie immunologicznym pacjenta i może dawać długotrwały efekt, nawet po zaprzestaniu leczenia. Immunoterapie dzielą się na czynne i bierne, czyli mogą zarówno pobudzać system immunologiczny pacjenta do działania, jak i dostarczać do organizmu czynnik, który będzie aktywnie działał – na przykład przeciwciała lub limfocyty T ze zmodyfikowanym receptorem chimerycznym, tzw. terapia CAR T-cells. Avastin, czyli przeciwciało monoklonalne bevacizumab, nakierowane na śródbłonkowy czynnik wzrostu, stosujemy już powszechnie jako standard w raku jelita grubego czy raku piersi. Pojawiają się też tzw. koniugaty, czyli przeciwciała połączone z lekiem.
– A szczepionki?
– Szczepionki mają w onkologii swój wielki powrót. Początkowe doświadczenia z nimi nie były zbyt udane. Czasami tak się zdarza z nowymi technologiami, że z powodu luk w wiedzy podstawowej nie rozumiemy w pełni mechanizmów ich działania. W związku z tym technologia przeniesiona z laboratorium do realnego świata może się nie sprawdzić. Mówimy o szczepionkach, które mają leczyć, czyli wywołać określoną reakcję immunologiczną w organizmie pacjenta, np. poprzez stymulację własnych limfocytów T. Biorą one za cel antygeny występujące w nowotworze. Dlatego tak ważne jest sekwencjonowanie w celu określenia profilu molekularnego danego nowotworu. Dzięki niemu jesteśmy w stanie precyzyjnie atakować komórki z określoną mutacją skutkującą ekspresją danego antygenu, a nie naruszać komórek zdrowych. Posiadamy już szczepionki nacelowane na określone mutacje, zindywidualizowane, które w pierwszych fazach badań klinicznych przynoszą obiecujące wyniki na przykład w terapii glejaków, czyli bardzo trudnych do leczenia nowotworów. Co więcej, szczepionki możemy łączyć na przykład z podażą odpowiednich przeciwciał.
– Są jeszcze badania nad wykorzystywaniem wirusów.
– Są to tzw. wirusy onkolityczne, które atakują komórki nowotworowe. Zwykle są one poddane procesowi inżynierii genetycznej i wskutek tego wyposażone w możliwość atakowania komórek nowotworu i specyficznego namnażania się w nich. Ponadto mogą stymulować własny układ immunologiczny pacjenta do walki z komórkami nowotworowymi zainfekowanymi wirusem onkolitycznym. Ten kierunek badań dziś oceniam jako mniej obiecujący niż immunoterapie (przynajmniej w najbliższym czasie), ale naukowcy mogą nas jeszcze zaskoczyć. Pierwsza terapia wirusem onkolitycznym, zarejestrowana w USA i Europie, wykorzystuje zmodyfikowany wirus opryszczki. W zaawansowanych czerniakach wykorzystujemy inny wirus, wstrzykiwany wprost do zmian nowotworowych, na przykład w węzłach chłonnych. Jeszcze inne wirusy są stosowane w rakach głowy i szyi, raku wątroby, pęcherza moczowego, glejaku wielopostaciowym. W Japonii taką właśnie terapię przy pomocy wirusa HSV1, stosowaną w glejaku, określono jako przełomową, w związku z czym wejdzie ona na szybką ścieżkę rejestracyjną.
– Czyli poszukujemy rozmaitych nowych terapii, ponieważ podstawą postępu jest lepsza diagnostyka i wybranie jak najlepszego leczenia, dopasowanego do konkretnego pacjenta.
– Nie należy spodziewać się jednego uniwersalnego leku ani szczepionki na nowotwór, ponieważ mamy do czynienia z wieloma różnymi mechanizmami powstawania i szerzenia się nowotworów. Poza tym potrafią się one przełączać między poszczególnymi szlakami sygnałowymi. Kiedy zablokujemy jeden z nich, nowotwór może przestawić się na inny. W onkologii będzie zatem chodziło o jak najdoskonalszą identyfikację nowotworu pod względem zjawisk molekularnych i genetycznych, które w nim zachodzą. Dzięki postępom w terapii genowej i opracowaniu metody CRISPR, która pozwala na stosunkowo łatwe modyfikacje genomu, już dziś możemy wytwarzać szczepionki oparte na wprowadzaniu do komórek nowotworu „fałszywego” RNA, które zaburza ich działania i powoduje obumieranie komórek rakowych.
To wszystko pozwoli dopasowywać konkretne leczenie do pacjentów. Będziemy dzielili populacje pacjentów na mniejsze grupy pod względem profilu molekularnego, i coraz bardziej te profile różnicować. Ta technologia może oczywiście wymagać izolacji komórek rakowych pobranych od pacjenta czy też ich DNA, a następnie optymalnego doboru lub wręcz produkcji zindywidualizowanych leków, jak np. limfocytów CAR-T, szczepionek nakierowanych na mutacje w komórkach nowotworowych czy terapii genowych. Leczenie dopasowane do profilu pacjenta będzie się najpewniej składać z wielu elementów, wielu leków. Zresztą to wszystko już się dzieje, tylko jak na razie na stosunkowo małą skalę.
– Do szczegółowego dopasowywania terapii do pacjenta potrzebna jest zaawansowana analityka i bazy danych.
– Tak, tutaj w badaniach pojawia się problem Big Data i analiz, które nadają znaczenie stwierdzonym nieprawidłowościom molekularnym poprzez ich powiązanie z rokowaniem. Do tego potrzebne są dane od wielu pacjentów. Musimy zatem łączyć bazy tworzone przez poszczególne ośrodki czy nawet kraje.
– Zdobywaną wiedzę trzeba potem przełożyć na praktykę kliniczną, co staje się trudniejsze, jeśli mamy do czynienia z coraz mniejszymi grupami pacjentów.
– To rzeczywiście stanowi wielki problem. Cała nadzieja w tym, że pewne mechanizmy są wspólne dla wielu nowotworów, na przykład mutacja białka P53. Dzięki temu, na przykład terapia genowa wprowadzająca (poprzez zastosowanie szczepionki z użyciem adenowirusa) prawidłowe kopie białka p53 do komórek rakowych może być stosowana w różnych nowotworach. Z kolei przeciwciała monoklonalne wpływające na układ immunologiczny, takie jak ipilimumab, pembrolizumab czy nivolumab, używane są z powodzeniem w leczeniu wielu nowotworów – ważna jest tylko ekspresja określonych receptorów na powierzchni komórek rakowych. Tak więc w jednym nowotworze zawęża się grupa chorych, u których stosowana jest dana cząsteczka, ale jednocześnie wprowadzamy ją do leczenia grupy chorych z innym nowotworem, gdzie występują takie same zaburzenia sygnałowe.
Pod względem obrazu genetycznego nowotwory dzielimy na gorące – gdzie występuje dużo mutacji – oraz zimne, z małą liczbą mutacji. Na przykład większość nowotworów dziecięcych jest zimna, mają niewiele mutacji, w związku z czym mało skuteczna jest ich terapia inhibitorami punktów kontrolnych, takimi jak nivolumab czy pembrolizumab. Natomiast w gorących nowotworach, takich jak czerniak, które mają wiele mutacji, jest to leczenie bardzo skuteczne. W nowotworach zimnych skuteczna okazuje się za to immunoterapia bierna, czyli podawanie przeciwciał monoklonalnych. Do tej grupy należy większość nowotworów pediatrycznych i np. w zaawansowanych postaciach dziecięcego nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma) zastosowanie przeciwciał anty-GD2 poprawia przeżycia o 10-20 proc. Zatem generalnie mówiąc, aby wybierać najskuteczniejsze metody leczenia, trzeba znać cały skomplikowany obraz choroby – a my wciąż mamy znaczące braki wiedzy.
– Której części wiedzy nam najbardziej brakuje?
– Stosunkowo mniej wiemy na temat interakcji guza nowotworowego z mikrośrodowiskiem i organizmem pacjenta. Z tego powodu często nie sprawdza się przenoszenie wyników z hodowli komórkowej w laboratorium, czy nawet z badań in vivo na zwierzętach, na wyniki leczenia u ludzi. Nawet doskonalsze modele zwierzęce, oparte na ksenograftach, mogą zawodzić z uwagi na różnice mikrośrodowiska, w którym rozwija się nowotwór. Nie zawsze wiemy również, które z zaburzeń szlaków sygnałowych są kluczowe dla rozwoju choroby. Nie zawsze rozumiemy mechanizm przełączania się nowotworu na nowe szlaki. Za każdym razem, kiedy odkrywamy coś nowego, pojawiają się nowe tajemnice. Na pewno jednak lepsze zrozumienie badań podstawowych prowadzi do zwiększania skuteczności metod leczenia.
– Czyli wraz z rozwojem wiedzy dobieranie terapii do typu choroby staje się bardziej racjonalne.
– Wcześniej dobieranie terapii dokonywało się na bazie pewnego historycznego doświadczenia czy wręcz wyczucia. W miarę, jak zbieramy nowe informacje i poznajemy mechanizmy choroby, możemy nasz wybór w większym stopniu opierać na zrozumieniu mechanizmu działania leku i rodzaju zaburzeń, które występują w danym nowotworze. Musimy także posiadać informację kliniczną, dotyczącą przebiegu choroby i skuteczności podawanej terapii.
– Gdyby oceniać rozwój onkologii – co było największym osiągnięciem?
– Leczenie nowotworów zaczęło się – historycznie – od chirurgii, przeważnie radykalnej. Pionier amerykańskiej chirurgii onkologicznej William Halsted zalecał radykalną mastektomię w każdym przypadku raka piersi. Dziś znacznie lepiej rozumiemy tę chorobę i możemy leczyć ją znacznie bardziej oszczędzająco. Potem wprowadzono drugą metodę leczenia, czyli radioterapię. Kolejnymi krokami była chemioterapia, a następnie leczenie skojarzone i wieloośrodkowe badania kliniczne. Wciąż było to dosyć proste postępowanie. Prawdziwa rewolucja zaczęła się od identyfikacji zmian molekularnych, szlaków sygnałowych i rozumienia mechanizmów, które powodują powstawanie nowotworów, przerzuty i progresję czy nawrót choroby. Choć nadal nie w pełni je zrozumiemy, to jednak rozwój wiedzy pozwolił nam na zastosowanie leczenia zindywidualizowanego, bardziej celowanego – w formie immunoterapii czy terapii celowanej przy użyciu, tzw. drobnych cząsteczek. Ta rewolucja, po leczeniu skojarzonym, wielospecjalistycznym, cały czas się dokonuje na naszych oczach. Jesteśmy więc w procesie coraz lepszego rozumienia nowotworów, ich skomplikowanego obrazu, który nie jest jednakowy u wszystkich pacjentów, a na tej podstawie – dobierania indywidualnego leczenia do stwierdzanych nieprawidłowości.
– Nadal jednak duża część terapii nie zmierza do wyleczenia.
– Od podejścia, że musimy tego raka wyleczyć za wszelką cenę, przesuwamy się w kierunku poszukiwania równowagi, tak aby pacjent mógł w dobrej formie żyć przez długi czas. Nowoczesne terapie mają często długotrwały charakter; w momencie pojawienia się oporności przestawiamy pacjenta na inny lek. Dotyczy to oczywiście w większym stopniu pacjentów z zaawansowanymi formami choroby. Ponieważ stanowią oni zwykle znacznie mniejszą grupę, w wielu krajach możliwe jest u nich przeprowadzenie zaawansowanych badań molekularnych i leczenie drogimi terapiami.
– To jest nowa filozofia działania.
– Zmierzamy w kierunku przekształcania raka w chorobę przewlekłą, która będzie dawała się kontrolować przez długi czas, podobnie jak na przykład niewydolność serca. Oczywiście, znaczna część przypadków, jeśli nie większość, da się całkowicie wyleczyć, ale myślę że wiele nowych terapii będzie prowadzić nie tyle do ustąpienia choroby, co do jej kontroli i utrzymania stanu równowagi pomiędzy organizmem pacjenta a nowotworem.
(rozmawiał Krzysztof Jakubiak)
© mZdrowie.pl
